[发明专利]稳定粒子的液体制剂

说明书

所有的活生物体都需要水。确实，在很大程度上，大多数生物是水。生物学中很少的一致性主题是，水占生物体重量的约75％。然而，惊人的是，有一些生物在失去它们几乎全部的水之后还能在干的状态下生存。被称为间生态(“无水的生命”)的该能力是在所有的生物王国(包括细菌、真菌、动物和植物)中发现的，并且可能是在至少二十亿年前进化的。这类间生态生物体能完全干透并且表面上看来像死了，但它们没死；它们还活着，无活动力且无生气地无限期处于滞生状态，直到存在水时才活过来。所有这些生物解决了在没有冷藏或冷冻下如何保存生物分子的问题。

一个对间生态生物体来说是普通的、并且对它们的脱水耐性可能是关键的明确特征是它们产生大量单糖的能力。最有效的是海藻糖(α-D-吡喃葡糖基α-D-吡喃葡糖苷)，但间生态植物例如Craterostigmaplantagineum)积累蔗糖而不是海藻糖。显然，细胞内的和细胞外的糖对于细胞或干生物体的生存力来说是必要的。研究证实了，对间生态来说，单独的海藻糖就足够了，在该研究中将该二糖人工导入活细胞中，使它们变干后又成功地再水化了。

海藻糖从数种性能的组合获得其稳定化能力。与其它许多糖一样，它能通过与分子表面氢键键合而替换结构水。海藻糖是惰性的并且不能与其它分子在干燥状态反应。一些其它的类似物也是稳定和惰性的，但大多数糖在凝固点以上与氨基反应(即所谓的美拉德反应)于是破该产品。当应用正确的操作将分子从糖溶液中干燥时，形成一种玻璃体，其中分子被包埋了，使分子的扩散和任何相关的降解作用减至最小。

很多糖溶液在于燥时能表现出两种完全不同的方式。最常见的表现是糖形成结晶。当出现该现象时，含该糖的溶液中的分子未受到保护，因为它们被逐出晶体。另一种表现是溶液逐渐变得更浓直到它变得很粘稠以致在室温下形成一种固态玻璃体。当发生该现象时，生物分子制品已经历了从开始时的液态溶液到最后呈玻璃体的固态溶液的平稳变化。在该状态下，可见到被包埋于并被牢固地固定于该玻璃体基质中的制品分子。这类似于被发现呈保存完好的状态包埋于化石琥珀中的古代昆虫。

由于糖玻璃体是水溶性的，所以该过程容易在水中逆转，于是所述制品在液态溶液中平稳地变回到它的天然状态。这些平稳的转变保证了在干燥过程中没有制品的损坏。就该制品来说，从液态溶液到固态溶液的转变是觉察不到的。由于优质糖的玻璃体是惰性的并且具有高熔点，所以当干燥时，所述制品即使在恶劣条件下贮存也受到保护。

肠胃外施用的药物通常是作为含缓冲盐的水溶液通过空心金属针注射的。可以是皮内、皮下、肌内或静脉内注射。更罕见的另一种途径(例如鞘内或眼内注射)可能适合。以这种传统方式施用药物已有100多年历史了，并且尽管害怕注射、注射引起的疼痛和感染的危险性，但在此期间尚无任何较大的、普遍被接受的改善。

液体喷注注射器(它的工作原理是，在很高的压力下直接穿过皮肤射出很细小的液流)在接种程序中取得了一些成功，但早期的模式不可靠。最近的进展(例如Mediject和Bioject装置)已在糖尿病方面获得了重大的小生境应用(niche applications)并且正扩展到其它领域。但是，注射器和针头以及喷注注射者技术分担了现有技术的主要缺点。很多肠胃外药物在水溶液中不稳定，所以作为更稳定的冻干饼状或作为粉未制备和贮存，它们需要恰在注射前用水或缓冲液重新溶解。该额外的步骤要求技术训练并且增加了不准确分配溶剂从而不准确分配剂量的危险性，或者由于非无菌技术引起感染。作为溶液或悬浮液贮存的药物(例如胰岛素)需要冷藏以防降解并且具有有限的贮存期限。

干药物的重新溶解必须正确和精确地操作以保证准确的剂量，该步骤中的任何差错都会有危险，而且对高效药物来说，甚至可能是致命的。通常需要在同一时间给予一种以上药物。这就可能需要多次引起疼痛的注射，因为某些药物由于在溶液中存在分子之间的化学不相容性而不能在同一个注射器内混合，否则就会导致药效的损失或者甚至产生毒性反应产物。