[发明专利]IL－8受体拮抗剂

说明书

本发明领域

本发明涉及新的苯并异噻唑取代的化合物、药用组合物、制备它们的方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的用途。

本发明背景

白介素-8(IL-8)有许多不同的名称，例如中性白细胞引诱剂/活化的蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8为中性白细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚群的化学引诱剂。它是由大多数有核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS而产生的，以及由中性白细胞本身暴露于LPS或趋化因子如FMLP时而产生[M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)]。

GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α家族。类似于IL-8，这些趋化因子也涉及不同的名称。例如，GROα、β、γ分别称作MGSAα、β和γ(Melanoma Growth Stimulating Activity)，参见Richmond等，J.Cell.Physiology 129，375(1986)和Chang等J.Immunol.148，451(1992)。具有直接在CXC基序前的ELR基序的α-家族的所有趋化因子可结合在IL-8B受体上。

IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在体外激发许多功能。它们均显示对中性白细胞的化学引诱剂特性，同时IL-8和GROα还显示T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8能诱导来自正常的和特应性个体的嗜碱性粒细胞释放组胺，另外，GRO-α和IL-8能引起溶酶体(lysozomal)酶的释放和来自中性白细胞的突发性呼吸。也表明IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达而无蛋白的从头合成。这可能有助于增加中性白细胞对血管内皮细胞的粘附。许多已知疾病以大量的中性白细胞浸润为特征。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促使中性白细胞的聚集和激活，这些趋化因子与广泛的急性和慢性炎症性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎有关[Baggiolini等，FEBS Lett 307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)]。此外，ELR趋化因子(正在CXC基序前含有氨基酸ELR基序的趋化因子)还与angiostasis有关[Strieter等，Science 258，1798(1992)]。    

在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过与七跨膜受体结合和激活七跨膜受体，G-蛋白偶联家族，特别是与IL-8受体(尤其B-受体)结合可诱导中性白细胞形状的改变、趋化性、颗粒释放和突发性呼吸[Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；及Holmes等，Science 253，1278(1991)]。对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。可参看R.Freidinger在“药物研究进展”，40卷，33-98页(Birkhauser Verlag，Basel 1993)中的综述。因此，IL-8受体代表新的抗炎药物开发的最有前景的目标。