[发明专利]4－氨基烷氧基－1H－苯并咪唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体(D2)激动剂的用途

说明书

                       发明领域

本发明涉及4-(氨基烷氧基)-1H-苯并咪唑类化合物，它们具有多巴胺D₂激动剂活性，并因此可以用于治疗精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征以及酒瘾或药瘾。

                    本发明的背景

人们已经成功地用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神活动的活性(Dorsini I，Adv.Biochem.Psychopharmacol.，16，645-648，1977；Tamminga等，Science，200，567-568，1975；和Tamminga等，Psychiatry，398-402，1986)。最近报道了测定多巴胺D2受体内源性活性的方法[Lahti等，Mol.Pharm.，42，432-438(1993)]。用所述受体的“低亲和力激动剂”(LowAg)状态和所述受体的“高亲和力激动剂”(HighAg)状态的比例即LowAg/HighAg预测内源性活性。这些比例与给定的化合物的激动剂、部分激动剂以及拮抗剂活性有关，这些活性决定化合物显示抗精神病作用的能力。

根据本发明，我们提供一组有用的作为精神抑制药的化合物。本发明的化合物为具有不同程度的内源活性的多巴胺激动剂，其中部分为选择性自身受体激动剂，并因此为部分激动剂(即对突触后D₂多巴胺受体而言仅仅激活自身受体)。因此，它们可以提供对脑多巴胺系统的功能调节作用，而对突触后多巴胺受体无过量的阻滞作用，据观察该阻滞作用与精神分裂症治疗的临床有效的药物常常显示的严重的副作用有关。多巴胺自身受体的激活导致神经元发炎(firing)减少以及多巴胺合成和释放的抑制，并因此提供控制多巴胺能神经系统活动过强的方法。我们也发现本发明的化合物也具有高的内源活性，因此它们可以作为天然的神经递质，即作为完全激动剂。因此，可以将它们用作多巴胺替代物用于治疗多巴胺浓度异常的疾病，可能用于治疗帕金森病。本发明的化合物基本上无锥体束外副作用(EPS)。

                    现有领域描述

先有技术中要求了多种与本发明的化合物结构相关的化合物。

JP 02306916A对下式的一类吲哚化合物提出了权利要求：其中X为S或N，这些化合物为血小板粘附抑制剂，用于治疗动脉硬化、缺血性心脏病、慢性动脉阻塞以及急性或慢性肾炎。在上式中，R₁包括-(O-A)_m-NR⁴R⁵，其中A为低级亚烷基，m为0或1，R⁴和R⁵包括氢、苯基(低级)烷基，或者NR⁴R⁵为5-6元饱和或不饱和的杂环，且R₂包括任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基：任选卤化的低级烷氧基、低级烷基、羟基、卤素或氨基烷氧基。

DE 3830060对下式的一类2-芳基苯并咪唑红细胞聚集抑制化合物提出了权利要求：其中R⁴为甲基、氰基、甲酰氨基或氨基甲基，R⁵为H或烷基，R⁶为烷基或环烷基，或者R⁵和⁶形成环己烷环，这些化合物可以用于治疗循环疾病和休克。

                    本发明的概述

本发明的化合物及其药学上可接受的盐可由下式I描述：其中：R¹为氢、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、具有多至6个碳的直链或支链烷基或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苄基：卤原子、氨基、硝基、羟基、C₁-C₆烷氧基；R²为氢或C₁-C₆烷基；R³为氢、具有多至10个碳原子的直链或支链烷基、环己基甲基、-(CH₂)_mAr，其中Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个至两个选自下列的取代基取代：卤原子、C₁-C₆烷氧基、三氟甲基或C₁-C₆烷基；或者NR²R³为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；Y为卤原子、低级烷基、氨基和低级烷氧基；n为1-5。