[发明专利]局部用组合物

说明书

本发明涉及用于向人或动物给药的局部用组合物，该组合物包含药物活性成分的低共熔混合物，所述活性成分具有共同增强的局部吸收的作用。在此所用术语“局部用组合物”是指用于向任何可接近的身体表面如皮肤以及诸如鼻腔、直肠、颊、眼、肺的粘膜上皮和直肠上皮及胃肠道上皮给药的组合物。

紧密混合两种低共熔形成固体，由这两种固体形成的低共熔混合物在高熔点组分的熔点之上时形成均匀的液相。虽然不是永远总是，但所需要的紧密混合物通常涉及将两种低共熔形成固体在一起熔化。熔点对两种低共熔形成固体的相对组成的曲线图表明了在两条交叉线之间有最低点，均匀液相在该点处与各均匀固相共同存在。该点已知为低共熔点或低共熔温度。

有关形成低共熔混合物的科学文献大多数都涉及冶金学领域，特别是形成焊剂以及合金的性质(Jacobsen，D.M.和Humpston，G.1995“Depressing the melting point of solders and brazes by eutectic alloying”，GEC Journal of Research，第13卷，112页)，其中认为形成较低熔点的低共熔混合物通常是有利的。但相反的是，在药物或兽药领域中，形成在正常的储存温度下为液相的低共熔混合物却被认为是不利的而且不是令人希望的。因此，在教科书“药物剂型和给药系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)”(第6版，1995，Ansel，H.C.，Popovich，N.G.和Allen，L.V.Jr.，第172页，Williams and Wilkins，USA)中，认为在普通药物剂型中形成低共熔混合物是非令人所希望的，而且可通过使用足够量的惰性稀释剂如乳糖来防止低共熔形成固体组分的紧密接触，并由此防止形成低共熔混合物。第5,512,300号美国专利也教导称，形成低共熔混合物会在固体剂型中产生稳定性的问题，并因而需要避免。第5,512,300号美国专利进一步教导了通过碱金属处理来防止此等混合物的形成。

透皮给药药理活性成分(药物)通常需要药物以溶液中的亲脂形式出现在吸收屏障——皮肤中。另外，溶液中的药物浓度应尽可能地接近于饱和状态，以在吸收屏障两侧形成尽可能最高的浓度梯度。

通常情况下，亲脂形式的药物溶液可通过包括水混溶性的共溶剂或乳化油相来实现，其中所述药物首先溶解在作为溶剂的油或油混合物中。但是，这两种措施都通过提供药物移动的竞争相而阻碍了药物的渗透，而且后一种措施的负面影响更为明显。另外，已知使用如乙醇或丙二醇的共溶剂会在皮肤和上皮上产生不利的局部反应。

由于低共熔混合物产生的药物制剂问题的后果，现今仅有一种市售低共熔混合物，具体而言是EP-A-2425公开的局部麻醉剂的二元混合物。自从该文献于1979年公开以来，目前在该领域中还没有其他的市售产品。

EP-A-2425公开了两种局部麻醉剂的某些混合物，该麻醉剂优选为利多卡因和丙胺卡因，而且都为游离碱的形式。这些混合物形成了油状的低共熔混合物，熔点低于40℃。EP-A-2425举出了局部麻醉活性成分的多种二元低共熔混合物的实例。EP-A-2425没有举出其中非连续相包括低共熔混合物的局部用乳剂组合物。

所有的局部麻醉活性成分都具有共同的结构类型，其中经取代的芳香疏水性组分通过酰胺、酯、酮或醚基团而连接在一端为亲水性部分的中间烷基链上(Buchi，J.和Perlia，X.，1971，在Lechat，P.编辑的局部麻醉剂，第1卷药理学和治疗学的国际百科全书，第8部分：“局部麻醉剂的结构一活性关系和生理化学性质”(Structure-activity relationsand physicochemical properties of local anaesthetics.In：Local Anaesthetics，Vol.1.International encyclopaedia of pharmacology and therapeutics，Section 8)，Pergamon Press，Oxford，第39-130页)。EP-A-2425中没有提示除结构类似的活性成分外的其他物质可以形成药物学上有用的低共熔混合物。