[发明专利]多颗粒药剂、构成它的颗粒、制备它的方法和装置

说明书

本发明涉及多颗粒药剂，特别是以通过热挤出得到的多个个体颗粒得到的多颗粒片剂，个体颗粒含有活性物质。

本发明也涉及由颗粒构成的新的工业产品，所述的颗粒构成了多颗粒药剂。

本发明进一步涉及制备所述构成的颗粒的方法和设备。

美国专利US-A-3 432 592揭示了从没有活性物质和热塑性材料的溶剂的熔融混合物中制备固体药剂，例如，其中它们通过注模成形，专利EP-A-0 190 255中揭示了熔融团块或被注模或被挤出。

文件WO-A-9614058和WO-A-9614059揭示了正在讨论的片剂，它们通过压制一系列个体颗粒来制备，所述的个体颗粒由热塑性材料基质构成，在所述的热塑性材料中分散着活性物质，通过劈开离开挤出机模头的细丝得到颗粒，在挤出机里热塑性材料和活性物质已按照热挤出条件进行了加工；注意，在压制步骤前从模头出口得到的颗粒可定形为球状体以赋予它们圆的轮廓。

上述片剂的主要缺点是崩解率低，这使它难以将个体颗粒分散在消化道里。

最后，文献EP-A-0 548 356揭示了正在讨论的、由挤出活性物质并赋予球状体得到的片剂种类，它们被包衣以掩盖味道，赋形剂以至少一种崩解剂和/或至少一种甜味剂为基本成分。

该片剂通过极高的崩解速率进行崩解，导致个体颗粒在口腔里分散，这通过包衣来克服。

本发明最重要的目的是提供多颗粒药剂，特别是正在讨论的多颗粒片剂，它的崩解速率是使各个构成的颗粒在标准崩解测量设备里，换言之在消化道的上部，在少于15分钟里发生崩解和随后的分散。

通过深度研究，申请人的公司发现，若构成所述的多颗粒药剂的个体颗粒具有包衣，则可达到本发明的目的，所述的包衣含有至少一种粘合剂、至少一种崩解剂和任意的至少一种活性成分。

本发明的多颗粒药剂的特征在于，它由多个颗粒构成，优选的是由有包衣的球状体构成，通过挤压彼此成为一体，所述的包衣含至少一种崩解剂和至少一种粘合剂和任意的至少一种活性物质，所述的颗粒或球状体，其中活性物质分散在热塑性材料里，是通过热挤出没有溶剂的活性物质与热塑性材料的混合物，切割离开挤出机模头的细丝或型材而得到的。

颗粒，优选的是本发明的球状体，构成了本发明的多颗粒药剂，其特征在于它们可这样得到：切割通过热挤出活性物质和热塑性材料的没有溶剂的混合物得到的细丝或型材。然后用含至少一种粘合剂和至少一种崩解剂的包衣对切割所得的颗粒进行包覆。

依靠从由热塑性材料构成的基质中逐渐地萃取出活性物质-这导致活性物质进入周围介质-以形成多颗粒药剂，特别是本发明多颗粒片剂，构成了具有改良和控释性能的药剂。

体外释放曲线被表达为活性物质的百分数是时间的函数，它是药剂预定的必要特征，各片片剂彼此必须能重现。

这是对基质构成特征正确选择的结果。

若制备在多颗粒药剂里，特别是多颗粒片剂里的个体颗粒，通过挤出活性物质和构成基质的热塑性材料的混合物并在从模头里出来时切割挤出的细丝来进行，很重要的是在将有待挤出的混合物制成后，在25℃下至少6小时内挤出，否则得到的颗粒和含所述颗粒的片剂，其活性物质的释放是时间的函数的曲线有被改变的危险，即单位时间释放活性物质的百分数被减少。

现有技术中未提及的该限制的主要缺陷在于，若准备挤出的混合物不论何种理由贮存了超过上述限定的时间后，混合物须被认作作废，因为显示活性物质从被挤出颗粒里释放的曲线不可避免地变坏了。

申请人的公司发现，可以通过使活性物质和热塑性材料经受一个成熟步骤来克服该缺点。

当使所述的混合物经受该成熟步骤后-其时间是在20℃到70℃范围里30分钟到150小时-，可挤出成为具有稳定的活性物质释放曲线的颗粒，如果混合物制剂和其挤出之间不超过7天的话。

业已发现，该稳定的活性成分释放曲线代表了比在制成混合物后立即进行挤出、不经成熟步骤的相同组合物得到的颗粒更慢的动力学；这表示在给定时间里由在成熟后挤出制备的颗粒释放的活性物质的百分数低于未经成熟的挤出颗粒的释放的活性物质的百分数。

如果两条曲线需要重叠，则经成熟步骤的混合物在挤出前必须含有较高浓度的活性物质。

因此，成熟相的另一个优点在于，对于相同的体积，或甚至减少的体积，且以相当的速率，本发明方法得到的包含成熟相的颗粒可给有机体引入增加量的活性物质。

本发明制备包含活性物质、并有预定活性物质释放曲线的颗粒，特别是具有恒定直径为0.5mm-2mm的球状体，的方法依次包括下列步骤：