[发明专利]检测伴有溶血磷脂浓度改变的癌症的方法

说明书

I.相互参照有关的申请

本申请是1997年3月21日递交的共同待审的美国专利申请序号08/822,128的部分继续申请。

II.引言

本发明涉及通过检测受试者体液样品中的溶血磷脂或它们的成分脂肪酸(constituent fatty acids)的浓度来筛选患有癌症的受试者的方法，尤其是与溶血磷脂和它们的成分脂肪酸的浓度改变有关的妇科癌症和乳腺癌。

III.本发明背景

对于人类各种癌症的早期检测，无时不需要癌症的标记物。乳腺癌和妇科癌症已成为妇女的重要死亡因素并对先前的干预治疗(intervention)提出了挑战。例如，在妇女中卵巢癌是第四位导致死亡的恶性肿瘤(American Cancer Society，Cancer J.Clin.，43：7-26(1993))。卵巢癌患者在早期、更易治疗的阶段作出诊断可带来较高的存活率，而目前70％的患者在确诊时已处于癌症晚期。最适用的血清标记物CA125并没有足够的灵敏性或特异性来保证其在卵巢癌的筛查中作为唯一的标记物使用(Einhom等，Obstet.Gynecol.80：14-18(1992))。具体地说，在高达50％的早期卵巢癌患者的血清中未检测到CA125(Schapira等，Ann.Intern.Med.，118：838-843(1993))。没有可靠的用于检测宫颈或子宫癌的血浆或血清标记物存在。而且，也没有有效的血清筛选试验用于检测乳腺癌的存在。CA125作为标记物使用的假阳性率结果，大约2％，导致每次早期癌症检测的大约100例假阳性结果(Jacobs等，BMJ，313：(7069)：1355-1358(1996)；Dorum等，E.J.Cancer 32A(10)：1645-1651(1996)；Muto等，Gynecologic Oncol.51(1)：12-20(1993)；Jacobs等，Lancet 1(8580)：268-271(1988))。

为了早期检测癌症尤其是妇科癌症和乳腺癌、确定受试者的预后和监测受试者对这些癌症治疗的反应，需要更可靠的标记物来经济、快速地筛查受试者，以改善这些疾病患者的预后。

磷脂酰胆碱(PC)是多不饱和脂肪酸如花生四烯酸和亚油酸的主要来源之一。前者是具有多种生物活性的类花生酸的前体。PC水解产生溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)和成分脂肪酸，其与信号转导有联系(Asaoka等，Proc.Natl.Acad.Sic.USA，90：4917-4921(1993)；Yoshida等，Proc.Natl.Acad.Sic.USA，89：6443-6446(1992))。不断增加的大量证据表明，以高浓度存在于氧化的低密度脂蛋白中的LysoPC (参见Steinberg等，Eng.J.Med.320：915-924(1989))，可能在动脉粥样化形成和其他炎性疾病中起着重要的作用。例如，已报道LysoPC在培养的内皮细胞中增加基团编码血小板衍生生长因子A和B链以及肝素结合表皮生长因子-类蛋白(HB-EGF)的转录(Kume和Gimbrone，J.Clin.Invest.93：907-911(1994))，并且在人单核细胞中增加mRNA编码HB-EGF(Nakano等，Proc.Natl.Acad.Sic.USA 91：1069-1073(1994))。这两种基因产物都是有效的平滑肌细胞和成纤维细胞的促有丝分裂剂(Higashiyama等，Science 251：936-939(1991)；Ross，Nature(Lond.)362：801-809(1993))。也已报道LysoPC在体外激活蛋白激酶C(Sasaki等，FEBS Letter 320：47-51(1993))、增强人类T淋巴细胞的活化(Asaoka等，Proc.Natl.Acad.Sic.USA 89：6447-6451(1992))并且增强由膜渗透的二酰甘油或佛波酯诱导的HL-60细胞向巨噬细胞的分化(Asaoka等，Proc.Natl.Acad.Sic.USA 90：4917-4921(1993))。