[发明专利]用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的类维生素A相关分子

说明书

                  本发明的技术领域

本发明涉及一个发现，即结构上于9-顺式视黄酸相关的某些类维生素A(retinoid)相关化合物，有效地诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。这些化合物和含有它们的组合物可用以治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。

                   发明背景

100个人中大约有3个人患有糖尿病。在这些人中，在美国诊断患有糖尿病的大约六百万人中大比例，即大约90-95％，即为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病。

NIDDM的特征为胰岛素抗性和于胰岛素分泌和作用相关的异常。更具体地讲，NIDDM的特征为高血糖，这是外周组织(骨骼肌和脂肪组织)中胰岛素抗性的结果，它的发生是因为其中胰岛素刺激的葡萄糖的吸收/利用钝化；而在肝脏中，它的发生是因为对葡萄糖输出的胰岛素抑制不足。这些胰岛素作用的损害在发生禁食血液葡萄糖升高和葡萄糖不耐性中起重要作用。

目前，NIDDM的治疗和预防的方法包括膳食和运动(因为NIDDM和胰岛素抗性与肥胖密切相关)。此外，口服低血糖药物来控制血液葡萄糖水平是另一种治疗NIDDM的方法。这类低血糖药物包括含胰岛素和磺酰脲的制剂。然而，这些疗法具有显著的缺点，特别是，发生潜在威胁生命的低血糖，这可归因于血胰岛素过多。这成问题，因为低血糖与心血管疾病风险升高有关，心血管疾病是糖尿病患者的主要杀手。因此，提供不提高循环胰岛素浓度的治疗糖尿病的方法，将是非常有益的。

最近，鉴定出一类新的合成药物-噻唑烷二酮(TZD)，已经表明这类药物在抗胰岛素的患者中提高对胰岛素的敏感性。据报道，噻唑烷二酮减轻胰岛素抗性，并使血浆葡萄糖和胰岛素(在抗胰岛素患者中升高)正常化，而且甚至当以非常高的剂量给予时，也不引起低血糖状态。TZD胰岛素致敏物例如为ciglitazone、englitazone、pioglitazone、BRL 49653(5-[(4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)-乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)和troglitazone，它们增强了胰岛素介导的对肝葡萄糖输出的抑制，并且增强了胰岛素刺激的脂肪组织对葡萄糖的吸收和利用。此外，已经报道TZD改变葡萄糖转运蛋白(例如Glut 4)的表达，该转运蛋白的表达导致胰岛素反应性增加。

最近报道，一个具体的TZD成员troglitazone在III期临床实验中有效抵抗NIDDM(Nolan等，N.Engl.J.Med.，331：1188-1193，1994)。TZD作为有效抗糖尿病药物的效力密切匹配脂肪生成作用，即它们使前脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力(Harris和Kletzien，Mol.Pharmacol.，45：439-445，1994；Wilson等，J.Med.Chem.，39：665-668，1996)。此外，已经报道，TZD将肌源细胞转化为脂肪细胞样细胞(Teboul等，J.Biol.Chem.，270：28183-28187，1995)。

已经在分子水平上表明TZD作为核受体PPARγ的调节物起作用(Lehmann等，J.Biol.Chem.，270：12953-12956，1995)，该核受体已知在脂肪生成中起重要作用(Spiegelman和F1ier，Cell，87：377-389，1996；Tontonoz和Spiegelman，Cell，79：1147-1156，1994)。然而，对TZD在NIDDM中提高胰岛素敏感性的准确的细胞机制尚未清楚地了解。而且，TZD的主要问题是其在体内的毒性副作用。

新近，PCT申请WO 97/10819(在该中请优先权日后，于1997年3月27日公布)公开了某些类型的类维生素A，即RXR激动剂，当它们单独给予或结合PPARγ激动剂(诸如噻唑烷二酮化合物)一起给予时，可以用以治疗NIDDM。然而，其中没有提及本发明的具体类维生素A。

                      发明简述

本发明涉及这一发现：不表现出典型的类维生素A活性的特定的类维生素A相关分子，可以用作治疗药物。这些化合物与正常的类维生素A不同，表现出诱导F9畸胎瘤细胞或P12多能畸胎瘤细胞分化的能力降低或没有此能力。然而，这些化合物非常有效地潜在地诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。这一特性结合以下事实，使得它们很好地适用于治疗和/或预防NIDDM，所述事实为：这些分子在体内很好地耐受，即它们不表现出典型的类维生素A的毒性。

                     附图简述