[发明专利]选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病

说明书

                       技术领域

本申请涉及医疗方法。更具体地说，本发明是关于使用一类取代的苯并[b]噻吩化合物，治疗患有抑郁症、心情不稳定和阿尔茨海默症的患者。

                       发明背景

雌激素除了对绝经后的妇女的生殖组织、骨骼和胆固醇的新陈代谢有很好的确证作用外，已知雌激素对具有躯体和行为后果的中枢神经系统也有很多作用。

更年期妇女，焦虑、抑郁、紧张和兴奋开始于绝经前后，并可能与雌激素水平的降低有关。雌激素替代疗法已被推荐用于这些症状的治疗(参见J.Malleson，Lancet，2：158(1953)和R.Wilson，等，J.Am.Geriatric Soc.，11：347(1963))。

雌激素对抗抑郁和心情不稳定的保护作用的机理不是十分清楚，但可能涉及雌激素对生物胺例如5-羟色胺的潜在作用(参见M.Aylward，Int.Res.Communications System Med.Sci.，1：30(1973)。

剧报道，对于给予雌激素的外科绝经妇女，在记忆和识别方面有增强作用(S.Phillips，等.，Psychoneuroendocrinology，17：485-495(1992))，在立即和延迟回忆试验中的成绩，高于未给雌激素的类似妇女的成绩。在对一些绝经后的妇女的研究中(A.H.Paganini-Hill，等，Am.J.Epidemiol.，140(3)：256-261(1994)说明雌激素使用者与未使用雌激素的妇女比较，患有阿尔茨海默症的危险减小。而且，随着雌激素使用剂量的增加和雌激素使用持续时间的增加，可以显著地降低患阿尔茨海默症的危险。

所有这些研究都导致，在文献中更多的报道雌激素替代疗法对于绝经后妇女的中枢神经系统疾病如抑郁和心情不稳定及阿尔茨海默症是有前途的疗法。但是，与长期雌激素疗法的缺点相关的形成增加生殖组织癌症的危险抵消了使用雌激素替代疗法的可能。

进行雌激素替代疗法的妇女在使用雌激素三至六年后，子宫内膜癌的患病率比未使用者高三至六倍；进行雌激素替代疗法十年后，患此病的危险率增加至十倍。一篇关于身体生长发育的文献提醒，长期(即10-15年)使用雌激素，患乳腺癌的危险增加百分之三十至五十。

因此，需要开发一种化合物，起既具有在抑郁和心情不稳定及在阿尔茨海默症的治疗上同雌激素相同的有益作用，同时又没有对生殖组织的有害作用。

                       发明简述

本发明提供了在需要这种治疗的患者中治疗选自抑郁、心情不稳定和阿尔茨海默症的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的结构如下的化合物或其可药用的盐或前药。

在上示结构中，R¹和R²独立地选自羟基和一至四个碳原子的烷氧基。

R³和R⁴独立地选自甲基或乙基，或者R³和R⁴与和它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代或六亚甲基亚氨基环。

本发明的化合物为选择性雌激素受体调节剂(SERM’s)，也就是说，此化合物在一个或多个希望的靶组织产生雌激素激动作用，并且在生殖组织例如乳房或子宫中产生雌激素拮抗和/或最小(即临床上无意义)的激动作用。

                       发明详述

在本申请说明书和权利要求书中，常规术语具有其普通含义。

术语“烷基”代表从甲烷、乙烷或直链或支链烃上脱去一个氢原子衍生的单价基团，并且包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等基团。

“烷氧基”是指通过一个氧原子与母体分子部分相连的上述烷基，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等基团。在本发明中，优选的烷氧基是甲氧基。