[发明专利]3－取代的3,4－二氢噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物及其制备和用途

说明书

本发明涉及新的3，4-二氢噻吩并[2，3-d]-嘧啶衍生物、其制备和生产用于药物的活性组分的用途。

传统的抗抑郁剂和较新的选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)尤其是通过抑制突触前神经末梢对传递质的有效再吸收显示其抗抑郁剂的作用。不幸的是，其抗抑郁剂作用直到治疗进行至少3周才开始出现，并且，约30％的患者对治疗有耐受性。

通过消除隐性偶合，突触前的血清素自受体的阻断增加血清素释放并因此在突触裂缝中聚集现时的传递质。这种传递质聚集的增加被认为是抗抑郁剂作用的原理。该作用机理与以前所知的抗抑郁剂不同，以前的抗抑郁剂作用于突触前和体树状自受体并因此只有在这些自受体脱敏后才产生延迟的作用。直接的自受体阻断绕过了这个效应。

根据已有知识，突触前血清素自受体是5-HT_1B亚型(Fink等人，Arch.Pharmacol.352(1995)，p.451)。其通过5-HT_1B/D拮抗剂的选择性阻断增加了血清素在大脑的释放(G.W.Price等人，大脑行为研究(Behavioural Brain Research)73(1996)，p79-82；P.H.Hutson等人，神经药理学(Neuropharmacology)Vol.34，No.4(1995)，p.383-392)。

但是，令人惊奇的是，在全身给药后，选择性5-HT_1B拮抗剂GR 127935降低了血清素在皮层的释放。一种解释可能是由于释放的血清素刺激了在缝区域中的体树状5-HT_1A受体，这抑制了血清素能神经元的释放速率，并因此抑制了血清素的释放(M.Skingle等人，神经药理学(Neuropharmacology)Vol.34，No.4(1995)，p377-382，p393-402)。

因此，一种用于在起端的血清素能区域避开自抑制作用的的方法是瞄准阻断突触前的5-HT_1B受体。氟苯哌苯醚对大鼠背侧缝核中血清素释放的作用通过5-HT_1B受体拮抗剂GR 127 935得到加强(Davidson和Stamford，Neuroscience Letts.，188(1995)，41)，这一观察结果支持了该假说。

第二种方法包括阻断两种自受体，即，阻断5-HT_1A受体，从而强化神经元的释放，和阻断5-HT_1B受体，从而增加末端血清素释放(Starkey和Skingle，神经药理学(Neuropharmacology)Vol.33，No.(3-4)(1994)，393)。

因此，5-HT_1B/D受体拮抗剂，单独地或与5-HT_1A受体拮抗剂成分联合，能导致在大脑中血清素释放的较大增加，从而可能带来在治疗抑郁症和相关的心理失调方面的益处。

现已发现，通式I的3-取代的3，4-二氢噻吩并[2，3-d]-嘧啶衍生物和其生理学可接受的酸的盐，其具有有价值的药理性能，

其中

R¹和R²    是氢原子或C₁-C₄-烷基，

R³         是未取代的或被卤素原子、C₁-C₄-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C₁-C₄-烷氧基、氨基、一甲基氨基、二甲基氨基、氰基或硝基一或二取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团可以任选地与一个未取代的或被卤素原子、C₁-C₄-烷基、羟基、三氟甲基、C₁-C₄-烷氧基、氨基、氰基或硝基一或二取代的并任选地可含有1个氮原子的苯核稠合，或与含有1-2个氧原子的5-或6-员环稠合，

A    是NH或氧原子，

Y    是CH₂、CH₂-CH₂、CH₂-CH₂-CH₂或CH₂-CH，

Z    是氮原子、碳原子或CH，Y和Z之间的键也可以是双键，

和

n    是2、3或4。

特别优选的化合物是那些其中基团定义如下的化合物：