[发明专利]包含ACE抑制剂作为活性成分的控释药物制剂

说明书

本发明涉及一种药物制剂，用该制剂可提高活性成分随时间及周围pH值的释放。具体而言，本发明涉及包含ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂作为活性成分、特别是包含巯甲丙脯酸的此等药物制剂。

用于控制和延迟释放巯甲丙脯酸的缓释药物剂型是已知的。例如，US-A-5 158 777公开了一种组合物，其中一部分活性成分(巯甲丙脯酸)立即释放，而第二部分则延迟释放。根据其中的实施例2，通过提供两种不同类型的丸剂实现了上述目的，其中的一种丸剂包括活性成分，该丸剂未被包衣，而另一种也包括活性成分，并具有包含例如巯甲丙脯酸和抗坏血酸的芯，该芯被甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS)包衣，由此使活性成分延迟释放。

巯甲丙脯酸的其他缓释剂型包括例如包含丙烯酸聚合物的未包衣片剂(US-A-4 666 705)；包含巯甲丙脯酸和脱乙酰壳多糖的制剂(US-A-5 738 850)；以及包括芯的包衣片剂(US-A-4 756 911)，该芯例如包含巯甲丙脯酸作为活性成分(栏4，第57行)、一种或多种水溶性或水溶涨性的包括甲氧基的主要水胶体溶涨剂、一种或多种次要的水胶体溶涨剂、一种或多种非溶涨性的粘合剂和/或蜡、以及一种或多种润滑剂。

但已发现现有技术之需要改进的地方在于，根据这些现有技术活性成分会被提前释放，并因此导致治疗血浆浓度只能持续较短的时间。另外，在一些缓释剂型中，当片剂到达肠道中时，包衣有可能不能充分地溶解以释放活性成分，使得该活性成分在被胃/肠道吸收之前即被排泄出去，这是因为在大肠中不发生进一步的吸收作用。

本发明之发明者所进行的研究表明，虽然现有技术中的制剂可在体外表现出延迟作用，但在体内却不可能在长时间内保持恒定且治疗有效的血液浓度，或者达到长时间的ACE抑制作用。

本发明的目的在于提供一种药物制剂、特别是一种包括ACE抑制剂作为活性成分的制剂，所述活性成分例如是巯甲丙脯酸，该制剂特别是在单一剂量时可控制释放活性成分，并因此在长时间内确保治疗有效的血液浓度在最小范围内变化，而且符合作用应立即开始的要求，并允许长时间的ACE抑制作用。

为此，本发明提供一种药物制剂，其包括或由以下组分组成：

(i)初始剂量的活性成分，其是由粉末、颗粒和/或丸剂剂型的活性成分提供的，这些剂型可包括任选的赋形剂；

(ii)第一缓释类型的丸剂，活性成分和任选的赋形剂被包衣包覆在其中，以及

(iii)第二缓释类型的丸剂，活性成分和任选的赋形剂被包衣包覆在其中，

其中，所述活性成分是ACE抑制剂，而且以重量计，根据(ii)和(iii)的包衣的用量比例为1∶2-1∶7。

使用根据本发明的制剂发现，在用巯甲丙脯酸作为活性成分时，血液浓度在体内仅有非常小的变化，而且几乎是立即产生药物作用。令人惊奇的是，活性成分从本发明制剂中释放的方式是：避免了在开始时达到明显的血浓峰值，但治疗有效的血浓可维持较长的时间。而且还令人惊奇地发现，可达到上述平均时间长度的ACE抑制作用。

在根据本发明的制剂中，以重量计，根据(ii)和(iii)的包衣的用量比例为约1∶5。

因此，所述活性成分是ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，特别是巯甲丙脯酸、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、tandolapril、它们的混合物和/或药物学上可接受的盐，例如盐酸盐，如perindoprilerbumin。

初始剂量中的活性成分含量可为总活性成分含量的5-30重量％。

在初始剂量中，活性成分可为粉末、颗粒和/或丸剂的剂型，其中颗粒和丸剂可包括常规的赋形剂。

第一和第二缓释类型的丸剂可如下制得：用相应的包衣包覆丸剂剂型的初始剂量。

用于第一和第二类型之缓释丸剂的包衣可以是耐胃液的包衣，特别是以聚甲基丙烯酸、尤其是Eudragit S为基础的。在优选实施方案中，第一和第二类型之缓释丸剂可选用相同的包衣材料。

在优选实施方案中，除聚甲基丙烯酸外，第一和第二类型之缓释丸剂所用的包衣不具有其他相等或更大酸度的组分。

第一和/或第二类型之缓释丸剂所用的包衣可包括常规成膜剂和/或赋形剂，特别是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯(Citroflex)、乙基纤维素(Aquacoat)、二氧化钛和/或羟丙基甲基纤维素。也可考虑用微晶纤维素和/或乳糖作为赋形剂。