[发明专利]制备用作环氧酶－2抑制剂的2－芳基－3－芳基－5－卤代吡啶的方法

说明书

本发明背景

本发明涉及制备某些抗炎化合物的方。具体地说，该申请涉及如下文所公开的式I化合物的制备方法，该类化合物为有效的环氧酶-2抑制剂。

通过抑制前列腺素G/H合成酶也称作环氧酶，非甾体抗炎药发挥它们的大多数抗炎、镇痛和解热活性并且抑制激素介导的子宫收缩和一定类型的癌症生长。直到最近才仅有一种形式的环氧酶已经得到鉴定，此即最初在牛精囊中鉴定的环氧酶-1或者该组成酶。最近对于环氧酶的第二种诱导形式(环氧酶-2)的基因已经从小鸡、鼠和人源进行了克隆、序列分析和鉴定。该酶不同于目前已经从绵羊、鼠和人源进行克隆，序列分析和鉴定的环氧酶-1。环氧酶的第二种形式环氧酶-2迅速地和容易地由多种药物包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞因子和生长因子所诱导。因为前列腺素具有生理和病理两方面的作用，我们已经推断，组成酶即环氧酶-1很大程度上引起前列腺素的内源性基础释放，并且因此在它们的生理功能如维持胃肠完整和肾血流方面是重要的。相反，我们已经推断诱导形式环氧酶-2主要引起前列腺素的病理作用，在这方面该酶的迅速介导将应答于这样的药物如致炎剂、激素、生长因子和细胞因子。因此，环氧酶-2选择性抑制剂将具有相似于常规非甾体抗炎药的抗炎、解热和镇痛性质，并且另外可抑制激素诱导的子宫收缩和具有潜在的抗癌作用，但是对于诱发与机理相关的某些副作用具有减少的能力。特别地，这样的化合物对于胃肠道毒性具有减少的潜力，对于肾的副作用具有减少的潜力、对于出血时间具有缩短作用和对于阿司匹林敏感的哮喘患者诱发哮喘发作具有可能减小的能力。

1996年8月15日公开的WO 96/24585和1996年4月4日公开的WO 96/10012公开了制备2-芳基-3-芳基-吡啶的方法。在如下文公开的本发明中，以一个简单的从容易得到的起始原料经一步缩合的实施来制备2-芳基-3-芳基-吡啶。因此，该方法令人惊奇地比先前所描述的通过一系列步骤把芳基基团加成到中心吡啶环上来构造2-芳基-3-芳基-吡啶的方法更便利和有效。此外本发明的方法也是令人惊奇地优越，其中既不需要昂贵的钯试剂也不需要先前技术过程的combersome保护/去保护步骤。

2-氯丙二醛的制备首先由Diekmann在1904年完成(W.Dieckmann，L Platz，Ber.Deut.Chem.Ges.1904，37，4638)。2-卤代丙二醛的化学在1975年得到详尽的综述(C.Reichardt和K.Halbritter，Angew.Chem.Int.Ed.1975，14，86)。该综述并未提及使用这些试剂合成吡啶。对于制备吡啶在最近的专利申请中仅记录2-氯丙二醛的使用(F.J.Urban，US 5,206,367属于Pfizer和Brackeen，M.和Howard，H.R.欧洲专利申请号89307339.5(EP 0 352 959)属于Pfizer)，其中氯代丙二醛首先转化为2，3-二氯丙烯醛，随后与衍生于1，3-环己二酮的烯胺缩合，以28％的收率得到成环吡啶。

最近吡啶合成和反应性的综述(D.Spitzner在Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl)，第286-686页，第E7b卷，编者R.P.Kreher，1992，Georg Thieme Verlag)对于使用卤代丙二醛合成吡啶未给出实例。硝基丙二醛已经与2-氨基-巴豆酸乙酯缩合得到5-硝基吡啶，即使收率较低(35-50％)(J.M.Hoffman等J.Org.Chem.1984，49，193和P.E.Fanta，J.Am.Chem.Soc.1953，75，737)。使用乙氧基羰基丙二醛衍生物产生5-乙氧基羰基吡啶(S.Torii等.Synthesis，1986，400)。

本发明概述

本发明包括用于治疗炎症和其它环氧酶-2介导的疾病的式I化合物的制备方法。

本发明详细描述

在第一个方面，本发明包括用于治疗炎症和其它环氧酶-2介导的疾病的式I化合物的制备方法。

其中

 R¹选自

(a)CH₃，

(b)NH₂，

(c)NHC(O)CF₃，

(d)NHCH₃；

Ar为单、双或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中该取代基选自

(a)氢，

(b)卤代，

(c)C_1-4烷氧基