[发明专利]生产噻唑呋林及其它C－核苷的方法

说明书

背景

C-核苷是令人感兴趣的化合物，它们具有作为药物的潜在活性。其中的一个化合物，噻唑呋林(tiazofurin)[6，2-(β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酰胺]对抗人类淋巴肿瘤(F.Earle和R.I.Glazer，Cancer Res.，1983，43 133)、肺肿瘤细胞系(D.N.Camex，G.S.Abluwalia，H.N.Jayaram，D.A.Cooney和D.G.Johns，J.Clin.Invest.，1985，75 175)和鼠移植的人卵巢癌(J.P.Micha，P.R.Kucera，C.N.Preve，M.A.Rettenmaier，J.A.Stratton，P.J.DiSaia，Gynecol.Oncol.1985，21，351)皆具有显著的活性。也证明噻唑呋林在治疗急性骨髓白血病方面有效(G.T.Tricot，H.N.Jasyaram C.R.Nichols，K.Pennington，E.Lapis，G.Weber和R.Hoffman，Cancer Res.1997，47 4988)。另外，最近的研究成果已经引起人们对噻唑呋林的兴趣，因为其对患慢性骨髓白血病(CML)的病人在胚细胞危象(blast crisis)时可能具有治疗作用(G.Weber，UnitedStates Patent，5,405,837；1995)。在细胞内噻唑呋林被转化为可抑制IMP脱氢酶的活性代谢产物，噻唑-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)，并且因此排除鸟苷核苷酸库(E.Olah，Y.Natusmeda，T.Ikegami，Z.Kote，M.Horanyi，I Szelenye，E.Paulik，T.Kremmer，S.R.Hollan，J.Sugar和G.Weber，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1988，85，6533)。

虽然人们知道噻唑呋林已有十五年，并且当前正在人中进行II/III期试验，但是仍没有适宜进行大量生产的合成方法。首先分别由M.Tuertes等(J.Org.Chem.，1976，41，4076)及Srivastava等(J.Med.Chem.，1977，20，256)独立以低收率合成了噻唑呋林。在这两种方法中，研究人员都获得了副产物(即化合物12)并且纯化产物的每一步都使用了柱层析。这些方法的主要缺点是形成了呋喃衍生物以及使用了高毒性的硫化氢气体。

W.J.Hannon等(J.Org.Chem.，1985，50，1741)开发了一种稍有差异的合成噻唑呋林的路线，产率为19％。所述的Hannon方法也具有低收率、使用H₂S气体及层析纯化等问题。最近P.Vogol等(Helv.Chem.Acta.，1989，72，1825)用九步合成了噻唑呋林，收率为25％。最近，D.C.Humber等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，283)研究了一种由(2，3，5-三-O-苯甲酰基(benzyoyl)-β-D-呋喃核糖基)青霉酸苄酯开始合成噻唑呋林的方法。

完全适宜大量生产的唯一方法是由Parsons等(US 4,451,684)开发的。不幸的是Parsons方法使用了存在安全问题和环境问题的氰化汞和硫化氢。Parsons方法获得的也是混合产物。

以上论述的大量生产噻唑呋林时所出现的问题同样适用于其它C-核苷的大量生产。例如，在硫代甲酰胺的生产中，大多数已知的方法使用气态的硫化氢作为试剂将腈基转化为相应的硫代甲酰胺基团。此类方法存在固有的环境问题。通常在生产C-核苷时，大多数或所有已知的合成方法在环闭合阶段都获得混合产物。因此，为了大量生产噻唑呋林及其它的C-核苷仍然需要新的方法。

本发明概述

本发明涉及一种合成C-核苷的新方法，在该方法中，用一步将糖在C₁位衍生得到一个杂环，然后用另外一步使杂环芳香化。

在一类优选实施方案中，将氰基糖转化为硫代甲酰胺，随后使其缩合形成一个吡咯环。在第二类优选实施方案中，使氰基糖与一个氨基酸缩合得到吡咯环。在第三类优选实施方案中，使卤代糖与一个预形成的(preformed)杂环缩合得到吡咯环。

本方法有许多优点。一个优点是该方法省略了环境上不安全的硫化氢气体。另一个优点是产率较以前的方法有了实质性的提高。第三个优点是本方法省略了层析纯化步骤的需要，因此降低了生产成本。

在本发明的下列优选实施方案的详述以及附图中，本发明的这些及各种其它的目的、特点、方面及优点将变得更加明显，在附图中，同样的数字代表同样的成份。

附图简介