[发明专利]给予病人口服紫杉烷类药物的方法和组合物

说明书

本发明涉及给予病人口服肠胃道吸收较差的药剂的方法和组合物，以及通过口服此类药剂治疗病人的方法。本发明的一个重要方面涉及给予病人口服派立他塞(Paclitaxel)以及有关紫杉烷类(Taxanes)的药物。

许多有价值的具有药理活性的化合物不能有效地给予病人口服，这是由于它们肠胃道系统吸收较差或不协调的全身吸收。所有这些药剂通常采用静脉途径。病人要承受值得重视的不舒和潜在的局部创伤，故要求医生或其他保健人员介入。甚至借助外科，如在静脉输注情况下住院服药。

口服给人类时无正常生物利用度的一类重要的细胞毒药剂为紫杉烷类药物，其包括派立他塞(Paclitaxel)，它的衍生物或类似物。派立他塞(最近以TAXOL注册，由Bristol-Myers Squibb OncologyDivision投向市场销售)，是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)分离得到的天然二萜产物。它是萜类紫杉烷族的一个成员，于1971年首先被Wani分离得到(J.Am.Chem.Soc.93：2325，1971)，并通过化学及X-线结晶学方法确定其结构。派立他塞的一种活性机理是它能结合微管蛋白，从而抑制癌细胞生长。Schiff et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77：1561-1565(1980)；Schiff et al.，Nature，277：665-667(1979)；Kumar，J.Biol.Chem.，256：10435-10441(1981)。

在美国派立他塞已被批准临床使用来治疗难治的卵巢癌(Markman et al.，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire et al，Ann.Inter.Med.，111：273，1989)。它对几种肿瘤(包括乳腺癌)的化学治疗有效(Holmes et al.，J Nat。Cancer inst.，83：1797，1991)，并已被批准用于治疗乳腺癌。它是用于皮肤癌(Einzig et al.，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)，肺癌，头和颈癌症(Forastire et al.，Sem.Oncol.，20：56，1990)治疗的有力候选药物。该化合物也显示出对多囊肾病(Woo etal.，Nature，368：750，1994)和疟疾有治疗潜力。

派立他塞仅仅微溶于水。在开发适用于抗癌化学治疗的注射和输注制剂中，这已成为显著的问题。一些派立他塞静脉输注的制剂已被开发，利用注册商标为CREMOPHOR EL^TM(聚乙氧基化蓖麻油)作为药物载体，这是由于派立他塞的水不溶性。例如，在NCL赞助下，在临床试验使用的派立他塞配制成50％CREMOPHOR EL^TM和50％脱水醇。但CREMOPHOR EL^TM给狗作静脉注射给药时，自身有毒性并产生血管舒张，吃力的呼吸，昏睡，低血压和死亡。可以相信，在服用派立他塞期间其对观察到的过敏反应至少负有部分责任，虽然有证据表明，即使不存在Cremophor时，派立他塞本身也会引起急性反应。

在试图增加派立他塞的溶解度和开发更加安全的临床处方中，研究工作已被引向合成派立他塞的类似物，其化学结构式中2’和/或7位用可以提高水溶度的一些基团衍生化。这些努力已经产生了作为前体药物的化合物，其水溶性较母体化合物的更大，并且经过活化显出细胞毒性。这类前体药物的一个重要组包括派立他塞和多西他塞(Docetaxel)的2’-鎓盐，特别是2’-甲基吡啶鎓甲磺酸盐类(2’-MPM)。

当口服给予派立他塞时，吸收极差(小于1％)；详见Eiseman等，Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(Sept.1992)；Suffness等，Taxol Science and Application(CRC Press 1995)。Eiseman等指出：派立他塞经口服给药时的生物利用度为0％，Suffness等报道：派立他塞口服看来不可能，因为在口服剂量高达160mg/kg天时，并未发现抗肿瘤活性的证据。而且，能使口服派立他塞有效(即增加派立他塞口服生物利用度的方法)或能使其它口服用紫杉烷或派立他塞类似物如有抗肿瘤尖性的多西他塞有效的方法未开发出。因此，派立他塞直到现在尚未被人口服应用，且必然地不在对派立他塞有反应的疾病过程中使用。