[发明专利]含eletriptan半硫酸盐和咖啡因的药用组合物

说明书

本发明涉及含eletriptan半硫酸盐的药用组合物。更具体地说，它涉及以咖啡因作稳定剂的、含eletriptan半硫酸盐的水溶性药用组合物。

Eletriptan(UK-116,004)，即3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯磺酰乙基)-1H-吲哚，是一种选择性的5-HT₁受体激动剂，现被开发用来治疗周期性偏头痛。

Eletriptan在WO-A-92/06973中有描述。

Eletriptan半硫酸盐(分子量＝431.6)比eletriptan本身的水溶性高(在4℃＞100mg/ml)，且其α-和β-多晶型被特别公开于WO-A-96/06842中。但是，eletriptan半硫酸盐是水解不稳定的，可通过在水溶液中水解和氧化而降解。确实，这种盐的pH为8的缓冲溶液置于50℃下12周后，因分解而只剩下不到原重量的85％。通过HPLC技术已检测到至少5个降解产物。

这种水平的稳定性对于必需具有较长贮存期的、eletriptan的水溶性药用组合物是极其不适合的。优选此种制剂在50℃、pH为8的缓冲水溶液中连续经过12周后，降解后的eletriptan重量不小于原重量的95％，而且此时可测到的总杂质含量不超过2％(重量)。

本发明的目的是提供稳定的、含eletriptan半硫酸盐的水溶性药用制剂。

本发明的另一个目的是提供稳定的、含eletriptan半硫酸盐的水溶性药用制剂，它可适合于鼻腔和皮下给药，从而使得药物具有良好的生物利用度并且当这样给药时可迅速吸收和发挥作用。

Higuchi等在J.Am.Pharm.Association，XLIV(9)，521(1955)中报道咖啡因明显降低苯佐卡因在水溶液中的水解降解。

Samie等(Pharm.Acta Helv.，58(1)，28(1983)已证明，咖啡因能改善某些吩噻嗪类化合物的光化学稳定性，但并非对这一类化合物都有此种作用。类似地，还发现咖啡因对所检测的吩噻类的非光化学降解也具有程度不等的作用。

现在令人惊讶地发现，咖啡因能稳定含有eletriptan半硫酸盐的水溶性药用制剂，还能提高其溶解度。

另外，当通过鼻腔或皮下途径给予咖啡因-稳定的制剂时，eletriptan半硫酸盐具有良好的生物利用度并能迅速吸收和发挥作用。

现在令人惊讶地发现，这种制剂可通过加入抗氧化剂(最好是柠檬酸或抗坏血酸)和/或助溶剂(最好是乙醇)而进一步提高其稳定性。

本发明提供了一种水溶性的药用组合物，其中含有5-200mg/ml的eletriptan半硫酸盐和0.5-2.0％(重量/体积)的咖啡因。

有时，也可加入抗氧化剂。适合的抗氧化剂包括柠檬酸和抗坏血酸。优选至多包括1.0％(重量/体积)的柠檬酸或抗坏血酸。

有时，也可加入助溶剂如乙醇。优选至多包括20.0％(重量/体积)的乙醇。

优选将组合物缓冲至pH4.0-9.0；

优选将组合物缓冲至pH7.0-9.0；

优选将组合物缓冲至pH7.5-8.5；

优选将组合物缓冲至pH约为8；

优选将组合物缓冲至pH4.0-5.0；

优选存在5-150mg/ml的eletriptan半硫酸盐；

优选存在10-100mg/ml的eletriptan半硫酸盐；

优选存在40-160mg/ml的eletriptan半硫酸盐；

优选存在40-140mg/ml的eletriptan半硫酸盐；

优选存在60-120mg/ml的eletriptan半硫酸盐；

优选存在1.0-2.0％(重量/体积)的咖啡因；

优选存在0.1-1.0％(重量/体积)的柠檬酸；

优选存在0.2-1.0％(重量/体积)的柠檬酸；

优选存在0.3-1.0％(重量/体积)的柠檬酸；

优选存在0.2-0.4％(重量/体积)的柠檬酸；

优选至多包含1.0％(重量/体积)的抗坏血酸；

优选存在0.3-0.6％(重量/体积)的抗坏血酸；

为便于鼻腔给药，优选存在1.0-20.0％(重量/体积)的乙醇，更优选存在2.0-10.0％(重量/体积)的乙醇，最优选存在2.0-6.0％(重量/体积)的乙醇。

为便于皮下给药，最优选存在至多含有10％(重量/体积)的乙醇。