[发明专利]明胶封装的舍曲林溶液剂型

说明书

              发明领域

本发明涉及舍曲林的封装溶液剂型，相对于常规即释剂型，该剂型表现为口服之后在较短时间内使血浆浓度达到峰值，并且可以降低副作用。本发明还涉及治疗精神病和其它疾病的方法，包括给需要治疗的哺乳动物，包括人类患者，施用这种剂型的舍曲林。

                 发明背景

舍曲林是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，它被用作抗抑郁药和减食欲药，用于治疗强迫性-强制性紊乱，外伤后承受力紊乱，焦虑有关的紊乱和恐慌。舍曲林还被用来治疗早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症和肥胖。

舍曲林是治疗抑郁症最常用的处方，通常，给药剂量在50-200mg/天范围。舍曲林的消除半衰期为23小时，因此，每天给药一次即可。用Zoloft^片剂进行舍曲林给药得到的绝对口服生物利用度是54％。可见，舍曲林是易于吸收的药物，因此，一般没有试图改善舍曲林口服吸收性的动机。

对于已知的舍曲林口服即释剂型，已知达到舍曲林最大血浆浓度的时间T_max约为6-7小时。一般来说，这几个小时时间给人感觉T_max很长。如果能够利用某种剂型，其输送舍曲林的方式使其T_max短于目前所利用的即释口服剂型的7小时T_max，则将是很有用的。缩小T_max可减少抗抑郁作用的开始。缩短T_max对于急性适应症，如恐慌和早泄，都特别有用，对于更多的慢性适应症，如抑郁症，也会很有用。

抑郁症患者在用舍曲林治疗初期，给药剂量通常为50mg/天。对50mg剂量没反应的患者则要增大剂量。但是，如有可能，给药初期的剂量一般应避免超过50mg，因为较高剂量会使副作用，如恶心，腹泻和反胃，加重。如果需要，例如，由于患者已经对舍曲林副作用有耐药能力，所以，可以从较低剂量逐渐慢慢升至较高剂量。

能使T_max缩短的剂型大概能够提高药效，尤其是对急性适应症。因此，这类剂型的附加优点是用比T_max较长的剂型低的剂量就可获得同样药效。通过进行低剂量给药可以改善某些副作用，例如，胃肠道副作用部分或主要地由舍曲林与胃肠道壁的局部接触介导。

因此，改进的舍曲林剂型将允许广泛应用舍曲林进行治疗，并因此在给药的顺应性和方便性方面将得到明显改善，因为该剂型允许具备相对降低副作用和缩短T_max的舍曲林剂型进行口服给药。

药物在溶液中且被封装在软明胶胶囊或硬明胶胶囊中的制剂是本领域中已知的，而且很容易理解。这些剂型含有水溶性软或硬明胶外壳，外壳封装着已经溶解和/或悬浮有药物的载体。为了方便起见，本公开在下文中将软明胶胶囊缩写成“软胶囊”。应该理解，该称谓同样可应用于所有类型的明胶胶囊，无论是硬的、软的还是其它类型。

已经测出，小肠吸收舍曲林的能力较高。通过人十二指肠灌注给药，已经测出舍曲林的固有吸收率常数(ARC)大于0.025分钟^-1。经过计算，吸收的半衰期为0.693/ARC，其值小于27.7分钟。由于吸收过程的大部分将会超过吸收半衰期的3倍，所以肠给药的舍曲林的T_max理论值小于83分钟。若允许口服给药溶液的胃排空，则口服给药舍曲林的T_max应在1.5小时以下。因此，舍曲林的T_max应该非常短。

而且，如实施例1所述，已经测出，将舍曲林水溶液直接给药到人的胃里得到的T_max为7小时。该结果可使人们得到一个结论：相对于目前已知的固体片剂，口服软胶囊封装的舍曲林溶液不会有减少T_max的作用。而且，实施例1已经论述，将舍曲林水溶液直接输送到十二指肠中可使T_max缩短到3.7小时，它约为胃部溶液给药后观察到的T_max值(7小时)的1/2，但仍比由0.693/ARC估算的T_max理论值长得多。