[发明专利]秋水仙醇衍生物作为血管破坏剂的应用

说明书

本发明涉及血管破坏剂，尤其是涉及其中一些是新化合物的秋水仙醇衍生物在制备用于治疗新血管形成的治疗剂中的应用。

由血管生成导致新血管组织的形成是数种疾病的主要病理学特征(J Folkman，《新英格兰医学杂志》(New England Journal ofMedicine)333，1757(1995))。例如，实体瘤要生长就必须形成主要依靠其供给氧和营养物的自己的血液供给系统；如果该血液供给系统被机械性切断，实体瘤就会坏死。新血管形成也是牛皮癣中的皮肤损伤、类风湿性关节炎患者关节中的侵袭性血管翳以及动脉粥样硬化性血小板的临床特征。视网膜新血管形成是黄斑变性和糖尿病性视网膜病的病理学特征。在所有这些疾病中，人们预计通过破坏新形成的血管内皮来逆转新血管形成会具有良好疗效。

秋水仙醇(colchinol)衍生物例如N-乙酰秋水仙醇是已知的。已经在动物模型中证实了其抗肿瘤作用(参见，例如JNCI(《国立癌症研究所杂志》(Journal National Cancer Institute))第379-392页，1952年，第13卷)。然而，所研究的作用只是总体破坏效果(出血、变软和坏死)，其中没有提出任何通过破坏新血管组织来治疗不适当的血管生成的建议。

基于下述结构的《化学文摘》(Chemical Abstracts)(1955后)检索展现了一些与秋水仙醇有关的结构。

因为微管蛋白结合剂可能会具有抗有丝分裂活性，并因此对肿瘤细胞有直接作用，所以已经研究了所有这些化合物的抗癌活性。

在进行本发明的研究过程中，研究了微管蛋白结合特性与可能的抗血管效力之间的相关性问题，但是没有发现任何可预测性。因此，微管蛋白结合剂-docetaxel(《柳叶刀》(Lancet)，344，1267-1271，1994)没有任何血管破坏作用，甚至以其最大耐受剂量给药时也是如此。甚至当本发明者测试了一些在结构上与本发明化合物相关的化合物时，也发现对于可能的临床有效性，治疗窗口(MTD(最大耐受剂量)与MED(最小有效剂量)的比值)太小。

本发明提供了秋水仙醇衍生物在制备用于治疗涉及血管生成的疾病的组合物中的应用，其中所述秋水仙醇衍生物是式I所示化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其中R₁、R₂、R₃和R₆分别独立地代表氢、任选取代的烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳烷基、链烷酰基、PO₃H₂；X是羰基(CO)、硫代羰基(CS)、亚甲基(CH₂)或CHR₄；R₄是OH、烷氧基或NR₈R₉；R₆和R₇分别独立地代表氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基或氨基；R₈是氢、任选取代的烷基、环烷基、链烷酰基、硫代链烷酰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或芳基氨基磺酰基；且R₉是氢、烷基或环烷基。

虽然不是限制本发明，但是据信，与一旦血管组织已经形成效果就变得很差的已知抗血管生成剂相比，本发明化合物能破坏新形成的血管组织，例如肿瘤的血管组织，因此能有效地逆转新血管生成过程。