[发明专利]2,4,4－三取代的1,3－二氧环戊烷抗真菌剂

说明书

本发明是关于新颖的2，4，4-三取代的1，3-二氧环戊烷抗真菌剂及其制法，另外还关于含它的组合物，以及其作为药剂的用途。

EP-A-0,118,138揭示2，2，4-三取代的1，3-二氧环戊烷具有抗微生物的性质且可有效地抑制白假丝酵母成长，本发明化合物在结构上的不同处是在1，3-二氧环戊烷环上的取代模式。

WO 88/05048公开了2，4，4-三取代-1，3-二氧环戊烷衍生物具有抗真菌活性。本发明化合物结构上与之不同之处在于1，3-二氧环戊烷的2-位上的4(4-苯基哌嗪基)苯氧甲基部分上的取代基性质。

发现本发明化合物可有效地对抗多种真菌，尤其是对抗皮肤真菌。

本发明是关于下式的新颖化合物其N-氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中n为0、1、2或3；X为N或CH；各R¹彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基；R²为氢、C_3-7烯基、C_3-7炔基、芳基、C_3-7环烷基、C_1-6烷基或经羟基、C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基或芳基取代的C_1-6烷基；R³及R⁴各彼此独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；或R³及R⁴一起形成下式的-R³-R⁴-二价基：或其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d各彼此独立地为氢、C_1-6烷基或芳基；且芳基为苯基或被选自包括卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基的一、二或三个取代基取代的苯基。

在上文及下文定义中所称的卤基定义氟、氯、溴及碘；C_1-4烷基定义含1至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；C_1-6烷基是指C_1-4烷基以及其含5或6个碳原子的更高碳类似物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C_3-6烷基定义含3至6个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基、戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C_3-7烯基定义含一个双键且含3至7个碳原子的直链及支链烃基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、2-庚烯基等，且该C_3-7烯基与氮原子连接的碳原子较好为饱和；C_3-7炔基定义含一个三键且含3至7个碳原子的直链及支链烃基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、2-庚炔基等，且该C_3-7炔基与氮原子连接的碳原子较好为饱和；C_3-7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。

上文提到的药学上可被接受的酸加成盐类是指包括式(I)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐类形式，后者可方便地通过将碱的形式用适当的酸处理制得，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸类，例如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸类例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸类，相反地，可用碱处理将盐形式转化成自由态碱形式。

所称的酸加成盐也包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式，此种形式的实例为例如水合物、醇盐等。

本发明化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物其中一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。