[发明专利]用噻唑烷二酮、促胰岛素分泌剂和α一葡糖苷酶抑制剂治疗糖尿病

说明书

本发明涉及治疗方法，尤其是治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的方法。

促胰岛素分泌剂是能通过胰腺β细胞促进胰岛素分泌增加的化合物。

磺酰脲是促胰岛素分泌剂众所周知的实例。磺酰脲起降血糖药的作用，并被用于治疗2型糖尿病。磺酰脲的实例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。

α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药，例如阿卡波糖、乙格列酯和米格列醇通常被用于治疗2型糖尿病。

欧洲专利申请公开EP 0306228涉及一些噻唑烷二酮衍生物，该专利申请公开了其具有抗高血糖和降血脂活性。EP 0306228公开的一个具体的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为“化合物(I)”)。WO94/05659公开了一些包括马来酸盐的化合物(I)的盐。

化合物(I)是一类称为“胰岛素敏化剂”的降血糖药的实例。化合物(I)尤其是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。

欧洲专利申请公开号：0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；国际专利申请公开号92/18501，93/02079，93/22445以及美国专利5104888和5478852也公开了一些噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。

另一类通常被认为具有胰岛素敏化剂活性的化合物是由在国际专利申请公开WO93/21166和WO94/01420中描述的化合物所代表的化合物。下文中将这些化合物称为“无环胰岛素敏化剂”。无环胰岛素敏化剂的其它实例是在美国专利5232945和国际专利申请公开WO92/03425和WO91/19702中公开的化合物。

其它胰岛素敏化剂的实例是在欧洲专利申请公开EP 0533933、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的化合物。

上述出版物列入本发明以供参考。

现在惊奇地发现，化合物(I)、促胰岛素分泌剂和α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药联合应用能提供特别优良的血糖控制效果，该联合应用可特别用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症。这种治疗的副作用非常小。

因此，本发明提供了在哺乳动物例如人中治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的方法，所述方法包括将有效非毒性且可药用量的胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药对需要这种治疗的哺乳动物给药。

本发明方法包括将胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药一起给药或将其依次给药。

一起给药包括，将含有胰岛素敏化剂、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药的制剂给药，或将每种活性剂的独立制剂基本上同时给药。

另一方面，本发明提供了胰岛素敏化剂例如化合物(I)、促胰岛素分泌剂以及α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药在制备用于治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病以及与糖尿病有关的适应症的组合物中的应用。

合适的胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。

合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂是化合物(I)。

其它合适的噻唑烷二酮胰岛素敏化剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。

合适的促胰岛素分泌剂是磺酰脲。

合适的磺酰脲包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。

其它磺酰脲包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。

其它合适的促胰岛素分泌剂包括瑞格列奈。

合适的α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是阿卡波糖。

其它合适的α-葡糖苷酶抑制剂降血糖药是乙格列酯和米格列醇。

特别的，本发明方法包括，尤其是当每日给药时将2-12mg化合物(I)给药。

本发明方法尤其包括，每日将2-4、4-8、或8-12mg化合物(I)给药。