[发明专利]普罗布考单酯在治疗心血管疾病和炎性疾病中的应用

说明书

本发明涉及抑制VCAM-1的组合物及方法，特别是治疗包括动脉粥样硬化的心血管疾病或炎性疾病的组合物和方法，包括给药有效量的普罗布考酯。

发明背景

目前，心血管疾病在美国是主要的死亡原因。现在约90％的心血管疾病诊断为动脉粥样硬化。心血管疾病与若干致病因素有关，包括高胆固醇血症、高脂血症和VCAM-1在血管内皮细胞中的表达。

高胆固醇血症和高脂血症

高胆固醇血症是引起心血管疾病的一种重要的危险因素。血清脂蛋白是脂类循环的载体。根据其密度，脂蛋白分成四类：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要参与饮食中甘油三酯和胆固醇从小肠到脂肪组织和肝的运输。VLDL把内源性合成的甘油三酯从肝转运到脂肪和其它组织。LDL把胆固醇运输到周围组织并调节这些组织中内源性胆固醇的含量。HDL把胆固醇从周围组织转运到肝。动脉壁胆固醇几乎完全来自LDL。Brown和Goldstein，生物化学年评(Ann.Rev.Biochem).52期，223页(1983)；Miller，医学年评(Ann.Rev.Med).31期，97页(1980)。对于LDL含量低的患者，极少发展成动脉粥样硬化。

高胆固醇水平与许多疾病有关，包括心瓣再狭窄、心绞痛、脑动脉粥样硬化和黄瘤。因此希望提供一种方法来降低患者血浆胆固醇水平，或者降低发展成与高胆固醇水平有关的心瓣再狭窄、心绞痛、脑动脉粥样硬化、黄瘤以及其它疾病的危险性。

如果已经确定高胆固醇血症是由高含量LDL(高脂血症)引起的，则可尝试饮食疗法来降低LDL的含量。通常用于降低LDL含量的几类药物包括胆汁酸螯合剂、烟酸(尼克酸)和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂。普罗布考及贝特类(fibrate)衍生物有时用作辅助治疗，通常与其它药物一起联合用药。HMG CoA还原酶抑制剂被称之为他汀类(statins)或伐他汀类(vastatins)。他汀类是目前用于治疗高胆固醇血症的最有效的上市药物，其包括普伐他汀(Pravchol，Bristol Myers Squibb)、阿托伐他汀(atrovastatin)(Warner Lambert/Pfizer)、辛伐他汀(Zocor，Merck)、洛伐他汀(Mevacor，Merck)和氟伐他汀(Lescol)。

对于许多患者，注意饮食以及应用一种降血脂试剂就足够了。然而，对于LDL胆固醇的起始含量高于200mg/dl的患者来说，需要通过治疗将LDL含量降低50％或更多。虽然应用单一试剂也可能偶尔把LDL降低到此程度，但更通常地只降低了20-30％。因此，对于LDL胆固醇含量为200-400mg/dl的杂合家族性高胆固醇血症患者，为了达到LDL胆固醇含量低于100mg/ml，需要联合应用两种或有时甚至是三种降血脂药物。胆汁酸螯合剂树脂和烟酸联合应用，可以将LDL含量降低45-55％；胆汁酸螯合剂树脂和他汀联合，可以降低约50-60％；烟酸和他汀联合，可以降低约50％；联合应用胆汁酸螯合剂树脂、他汀和烟酸三种药物治疗，可以降低多达70％。

有证据表明：低密度脂蛋白(LDL)的致动脉粥样硬化作用部分是通过其氧化修饰作用引起。普罗布考显示有强烈的抗氧化特性，并可以阻断LDL的氧化修饰。与这些发现一致，在LDL受体缺乏的兔中，普罗布考显示事实上减慢了动脉粥样硬化进程，这些论述参见Carew等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)84：7725-7729(1987)。非常相似地，由于普罗布考的高脂溶性并通过脂蛋白转运，因此它是有效的，可以保护脂蛋白免受氧化损害。

普罗布考在化学上与广泛应用的食品添加剂2，[3]-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)有关。其化学全名为4，4′-(异亚丙基二硫)双(2，6-二叔丁基苯酚)。