[发明专利]用噻唑烷二酮和磺酰脲治疗糖尿病

说明书

本发明涉及一种治疗方法，特别是用于治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)(或II型糖尿病)和与糖尿病有关病症的方法。

胰岛素促分泌素是促进胰腺β细胞增加胰岛素分泌的化合物。

磺酰脲是一类熟知的胰岛素促分泌素。磺酰脲类作为降血糖剂，被用于治疗II型糖尿病。磺酰脲类的实例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲磺丁脲。

欧洲专利申请0306228涉及某些被公开具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228中公开的一种特别的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称“化合物(I)”)。WO 94/05659公开了化合物(I)的某些盐，其中包括马来酸盐。

化合物(I)是一类被称为“胰岛素致敏剂”的抗高血糖药物的实例。特别是化合物(I)，是一种噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。

欧洲专利申请0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0108420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请92/18501、93/02079、93/22445以及美国专利5104888和5478852都公开了某些噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。

通常被认为具有胰岛素致敏剂活性的另一类化合物，是以国际专利申请WO 93/21166和WO 94/01420中公开的化合物为代表的那些化合物。本文将这些化合物称为“无环的胰岛素致敏剂”。其它的无环胰岛素致敏剂是美国专利5232945以及国际专利申请WO 92/03425和WO 91/19702中公开的那些化合物。

其它胰岛素致敏剂的实例包括欧洲专利申请0533933、日本专利申请05271204和美国专利申请5264451中公开的化合物。

现在出人意料地发现，化合物(I)与亚最大剂量的胰岛素促分泌素联合可提供特别有效的血糖控制作用，因此，这种联合对治疗糖尿病和与糖尿病有关的病症特别有用。在全剂量胰岛素致敏剂的存在下，降低胰岛素促分泌素的剂量对降低低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度也是有益的。

因此，本发明提供了一种治疗哺乳动物如人糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法，包括对需此治疗的哺乳动物给予有效、无毒的可药用量的胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素。

另一方面，本发明提供将一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素一起用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法。

另一方面，本发明提供用一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素制备治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的组合物。

还认为，本发明包括一种降低低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有效的、无毒的可药用剂量的一种胰岛素致敏剂和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素。

因此，本发明还提供将一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，它和一种胰岛素促分泌素一起用于降低糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症中低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度，其中胰岛素促分泌素的剂量是亚最大剂量的。

另一方面，本发明提供一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，和一种胰岛素促分泌素在制造一种组合物中的应用，该组合物可用于降低糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症中低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度，其中所述胰岛素促分泌素的剂量是亚最大剂量的。

本发明的方法包括以胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素合并给药或相继给药。

合并给药包括给予一种包括胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素的制剂，或者基本同时给予单独含有各种药物的制剂。

一种适宜的胰岛素致敏剂是噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。

一种适宜的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是化合物(I)。