[发明专利]高不溶性铂配合物的脂质复合物和脂质体

说明书

本发明涉及一种高不溶性铂配合物的脂质复合物和脂质体，更具体地说，本发明涉及一种二羧酸铂的磷脂复合物，采用或不采用冷冻干燥技术可将其配制在药学上可接受的载体中，并将其给药于患有癌症和其它疾病的患者。

某此铂配合物已显示出对癌症具有优异的活性。但是，由于这些配合物不能溶解于药学上可接受的载体，其临床应用受到了极大的限制。例如，业已表明，二氨基环己烷(DACH)与铂化合物的配合物对几种类型的癌症均具有活性。然而，DACH-铂配合物几乎不溶于含水载体中和多数有机溶剂中。DACH-铂不溶于有机溶剂妨碍其通过已知方法在脂质体中的包囊或在脂质复合物中的应用。

因而，人们仍希望能制备出高不溶性物质如DACH-铂配合物的增溶的并且药学上稳定的形式。

发明概述

本发明的目的是提供一种水不溶性铂配合物的可溶性、药学上可接受的剂型。

本发明的另一个目的是提供二氨基环己烷-铂配合物的磷脂复合物或脂质体。

本发明的另一个目的是提供一种冷冻干燥的二氨基环己烷-铂-磷脂复合物或脂质体冷冻干燥的药学上可接受的剂型。

以下，将详细描述本发明二氨基环己烷-丙二酸铂的脂质复合物或脂质体的制备方法和二氨基环己烷-丙二酸铂的脂质复合物的冷冻干燥物的制备方法，本领域的技术人员易于理解，本文所述方法也适用于制备其它被认为是水不溶性且不能通过注射或输注方式给药的铂配合物的脂质复合物或脂质体和冷冻干燥物。

按照本发明的一个具体实施方案，提供了能与药学上可接受的水性稀释剂如水进行配制以用于注射的二氨基环己烷-二羧酸铂的磷脂复合物或脂质体。

DACH-二羧酸铂的可溶性磷脂复合物可通过下述方法就地制备：使DACH与四氯铂酸钾和碘化钾反应形成DACH-碘化铂，再使DACH-碘化铂与硝酸银反应得到DACH-硝酸铂。然后，使DACH-硝酸铂同时与磷脂氯仿/乙醇溶液和羧酸反应，形成DACH-二羧酸铂的脂质复合物产品。业已发现，铂配合物的羧酸化可极大地降低其水溶解性。根据本发明，通过延缓羧酸化反应直至形成脂质复合物或脂质体时，则可以保持铂化合物的溶解性，从而使配合物的溶液可用于形成脂质复合物或脂质体。

本发明的DACH-二羧酸铂也可以制成脂质体。脂质体广泛描述在现有技术的文献中，其结构也是公知的。本发明中，脂质体这样制备：形成活性成分的膜，本发明中活性成分为DACH-硝酸铂和磷脂，加入羧酸，然后将磷脂的溶剂如氯仿/乙醇蒸发，得到所述膜，加入注射用水，最后对形成的脂质体进行均化处理。发明详述

术语“脂质复合物”是在制备药用化合物中常规采用的术语。脂质复合物的特征是，在脂质与药用化合物间为非共价键，在示差扫描量热法中可观察到相变。

本文中，术语“药学上可接受的水性稀释剂”是指注射用水、盐水和其它公知的水性载体。

术语“冷冻干燥赋形剂”是指在冷冻干燥前加入溶液中以增强诸如干燥块的颜色、组织、强度和体积等特性的物质。冷冻干燥赋形剂的实例在下面描述。

按照本发明的一种实施方案，根据下述反应路线制备二氨基环己烷铂配合物的脂质复合物：

如上面第一步所述，二氨基环己烷(1)、四氯铂酸钾(2)和碘化钾(3)以化学计量量在水中进行反应，得到二氨基环己烷-碘化铂(4)，这种产物仅微溶解于水中。向二氨基环己烷-碘化铂(4)中加入硝酸银溶液(5)，形成二氨基环己烷-硝酸铂(6)。二氨基环己烷-硝酸铂(6)可溶于水，但因其会造成肾中毒，  因而不能用作抗肿瘤药。向二氨基环己烷-硝酸铂(6)中加入适宜的磷脂(7)，并同时加入过量的二羧酸(8)如丙二酸(用于说明)，所述磷脂优选为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱与二肉豆蔻酰磷脂酰甘油的混合物的氯仿/乙醇溶液。在通过氮气吹扫除去氯仿/乙醇后，形成二氨基环己烷-二羧酸铂，其同时与磷脂(7)配合。然后，对二氨基环己烷-二羧酸铂产物(9)进行离心处理，再悬浮于注射用水中。上述过程涉及制备DACH配合物，本领域的技术人员易于理解，可采用其它配位体或螯合剂以制备其它配合物。

用于制备二氨基环己烷-二羧酸铂的羧酸包括：草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、马来酸、富马酸、壬二酸、辛二酸、癸二酸、酒石酸、邻苯二甲酸等。这些酸可被取代或未被取代。本发明中，优选采用丙二酸。