[发明专利]多拉司他汀15衍生物

说明书

发明背景

已经从印度洋截尾海兔Dolabella auricularia分离出许多对细胞生长具有明显抑制活性的短肽(Bai等，《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacology)，40：1859-1864(1990)；Beckwith等，《国家癌症研究所》(J.Natl.Cancer Inst.)，85：483-488(1993)及其所引用的参考文献)。其中包括多拉司他汀(Dolastatin)1-10(颁发给Pettit等人的美国专利4816444)和Dolastatin-15(欧洲专利申请398558)。Dolastatin-15，例如，明显地抑制国家癌症研究所的P388淋巴细胞白血病(PS系统)细胞系的生长，这明显预示着Dolastatin-15具有抗多种类型人恶性肿瘤的效力。

截尾海兔属Dolabella auricularia中存在的极少量不同的Dolastatin肽(难以纯化出足以评价和使用的量)促使人们努力合成这些化合物(Roux等，四面体50：5345-5360(1994)；Shioiri等，四面体49：1913-24(1993)；Patino等，四面体48：4115-4122(1992)及其所引用的参考文献)。然而，合成的Dolastatin-15的缺点是在含水系统中的可溶性差，其合成需要昂贵的起始物质。这些缺点反过来导致人们合成和评价结构上经过修饰的Dolastatin-15衍生物[参见《生物有机与医药化学快报》(Biorg.Med.Chem.Lett.)4：1947-50(1994)；WO 93 03054；JP-A-06234790；WO 93 23424]。

然而，需要具有Do1astatin-15生物活性的合成化合物，其具有有益的水溶性，并能高效地和经济地被生产。

发明简述

本发明的化合物包括细胞生长抑制剂，其为式I所示的肽及其酸性盐：A-B-D-E-F-(G)_r-(K)_s-L                  (I)其中A，B，D，E，F，G和K是α-氨基酸残基，s和r各自独立地为0或1，L是一价基团，例如氨基，N-取代的氨基，β-羟基氨基，肼基(hydrazido)基团，烷氧基，硫代烷氧基，氨基氧基(aminoxy group)或肟基(oximato)基团。

本发明的另一方面包括含有式I化合物和药物可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一实施方案是治疗哺乳动物，如人之癌症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的药物可接受的组合物中的式I化合物。发明详述

本发明涉及具有抗肿瘤活性的肽，本发明还包括含有这些化合物的药物组合物和通过给哺乳动物施用这些组合物以治疗哺乳动物，包括人之癌症的方法。

分离自海兔Dolabella auricularia的肽Dolastatin-15是细胞生长强有力的抑制剂，然而，海兔中仅存在痕量的此化合物，因此难以分离此化合物。Dolastatin-15的合成也是昂贵的，并且水溶性差。然而，如本文所述，人们从Dolastatin-15出发开发出所需化合物，该化合物克服了上述缺点，同时保留了抗肿瘤活性或表现出比天然产物更高的抗肿瘤活性。申请人发现对Dolastatin-15进行某些结构修饰可提供新的化合物，与Dolastatin-10和Dolastatin-15相比，此化合物治疗肿瘤的效力令人惊奇地得到改善。另外，如下文详述，本发明的化合物可以方便地合成。

对本发明而言，术语“一价基团”指的是能与第二个中性分子片断形成一个共价键的电中性分子片断。一价基团包括氢原子，烷基，如甲基，乙基和丙基，卤原子，如氟，氯和溴原子，芳基如苯基和萘基，烷氧基如甲氧基和乙氧基。在相邻σ-键原子上的两个一价基团也可以在相邻原子之间形成一个π键。两个一价基团也可以例如通过多亚甲基单元连接在一起形成环状结构。例如，其中R和R’各自为一价基团的单元-N(R)R’可以与氮原子一起形成杂环。另外，连接在同一个原子上的两个一价基团可以一起形成二价基团，如氧原子或亚烷基，例如，亚丙基。

对于本发明，术语“正烷基”指无支链的，或直链烷基，例如，正丙基(n-丙基，-CH₂CH₂CH₃)。

本发明的化合物可以由式I表示，