[发明专利]含核苷酸类似物的组合物及其合成方法

说明书

                   发明背景

本发明涉及9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(“双(POC)PMPA”)和适合把(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(“PMPA”)口服给药至人和动物用作抗病毒试剂的组合物。

膦酰基甲氧基核苷酸类似物是已知物质，已知有各种技术用于口服给药。参见例如08/686,838号美国专利申请、US 5,208,221、US5,124,051、WO91/19721、WO94/03467、WO94/03466、WO92/13869、DE4138584A1、WO94/10539、WO94/10467、WO96/18605、WO95/07920、WO9579/07919、WO92/09611、WO92/01698、WO91/19721、WO88/05438、EP0 632 048、EP0 481 214、EP0 369 409、EP 0 269 947、US3,524,846和US5,386,030。恩格耳化学综述(Engel Chem.Rev.)77：349-367页，1977年，Faruquar等，药理科学杂志(J.Pharm.Sci).72：324-3251983，Starrett等，抗病毒研究(Antiviral Res)19：267-273 1992，Safadi等，药物研究(Pharmaceutical Research)10(9)：1350-1355页，1993；Sakamoto等化学药物通报(Chem.Pharm.Bull)32(6)：2241-2248，和Davidsen等.，药物化学杂志(J.Med.Chem)37(26)：4423-4429，1994年。

                      发明概述

本发明提供式(1)的组合物，其包括9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤·富马酸(1∶1)(“双(POC)PMPA富马酸盐”或“BPPF”)

其中B为腺嘌呤-9-基，R独立地为-H或-CH₂-O-C(O)-O-CH(CH₃)₂，但至少有一个R为-CH₂-O-C(O)-O-CH(CH₃)₂。

本发明的其它实施方案包括把治疗上有效量的式(1)组合物口服给药至感染病毒或者具有病毒感染危险性的患者。

在另一个实施方案中，式(1)化合物的制备方法，包括把富马酸和双(POC)PMPA接触。

其它实施方案包括把烷氧基锂与9-(2-羟丙基)腺嘌呤溶液接触。

一种具体的实施方案包括一种pH约2.7-3.5的(R，S)-PMPA溶液，其中溶液具有小于约0.1g/mL的(R，S)-PMPA，并且约90-94％的PMPA是(R)-构型。

                  附图的简要描述

图1显示BPPF晶体的X-射线粉末衍射图谱。图2表示BPPF晶体的差示扫描量热法获得的差示热分析图。图3表示BPPF晶体的傅里叶变换红外吸收光谱图。图4显示在100倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图5显示在100倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图6显示在200倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图7显示在40倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图4-7是照片以132％放大后的复制品。

                       发明详述