[发明专利]苯并噻(噁)二唑衍生物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用

说明书

本发明涉及式I化合物其中R是

X是O或S，

R¹是H、Hal、OA或A，

R²、R³、R⁵、R⁶彼此独立地为H、Hal、A、OA或R⁴，

R⁴为-O-(CH₂)_n-Cy，

Cy为具有3-8个碳原子的环烷基，

A是具有1-6个碳原子的烷基，其中有1个或2个CH₂可用O或S原子或-CR⁵＝CR^5’基团替换，和/或有1-7个H原子可用F替换，

R⁵和R^5’在任一情况下都彼此独立地为H、F或A，

Hal是氟、氯、溴或碘，

n为0、1或2，

或其互变异构的闭环形式，以及(E)异构体和所有异构体的盐。

如果式I化合物是作为羧酸分离到的，那么就存在互变异构的闭环羟基内酯形式如果式I化合物是作为盐(羧酸盐)获得的，那么就获得了开链互变异构体。

WO 95/05376公开了类似化合物。

本发明的目的是，发现具有有价值的特性的化合物、尤其是可用于制备药物的化合物。

已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理活性以及很好的可忍受性。尤其是，式I化合物及其盐表现出了内皮素受体拮抗活性，因此可用于治疗疾病，例如高血压、心机能不全、冠心病、肾缺血、脑缺血、心肌缺血、肾机能不全、脑梗塞、蛛网膜下出血、动脉硬化、肺动脉高血压、炎症、哮喘、前列腺肥大、内毒性休克、和某些物质如环孢菌素给药后所导致的并发症、以及其它与内皮素活性有关的疾病。

本发明化合物特别表现出了对内皮素亚受体ET_A和ET_B的高度亲和力。这些活性可用常规体外或体内方法测定，例如P.D.Stein等人在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)37，1994，329-331中描述的方法，和E.Ohlstein等人在《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)91，1994，8052-8056中描述的方法。

例如M.K.Bazil等人在《心血管药理学杂志》(J.Cardiovasc.Pharmacol.)22，1993，897-905中和J.Lange等人在《实验室动物》(Lab Animal)20，1991，Appl.Note 1016中描述了用于测定高血压活性的合适方法。

式I化合物可作为药物活性化合物用在人用和兽药用药物中，尤其用于预防和/或治疗心脏病、循环系统疾病和血管疾病、特别是高血压和心机能不全。

本发明涉及式I化合物及其盐、和制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，所述方法的特征在于，将式II化合物其中R¹、R⁵、R⁶和X的定义同上，且A是具有1-4个碳原子的烷基或苄基，与式III化合物反应其中R²、R³、R⁴的定义同上，然后将生成的酯裂解，和/或将式I的碱或酸转化成一种它的盐。

对于所有出现两次或两次以上的基团，例如R³、R⁴或R⁵，每一次它们的含义都是彼此独立的。

除非另外指出，否则上述和下述基团或参数R、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A和n都具有在式I-III下面所定义的含义。