[发明专利]用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2B)吡啶衍生物

说明书

背景技术

WO 95/10516(1995年4月20日公开)中公开了可用于抑制法尼基蛋白转移酶的三环类化合物。

考虑到法尼基蛋白转移酶抑制剂在当前的重要性，因而对此领域所作的有益贡献就在于提供可用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物。本发明则提供了这种贡献。

发明概述

本发明提供了可用于抑制法尼基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明化合物为下式所示化合物或其可药用盐或其溶剂化物：其中：

a代表N或NO^-；

R¹和R³相同或不同，且各自代表卤素；

R²和R⁴相同或不同，且各自选自H和卤素，条件是R²和R⁴至少一个为H；

T为选自如下的取代基：SO₂R或

Z为O或S；

n为0或整数1-6；

R为烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基，或N(R⁵)₂；

R⁵为H，烷基，芳基，杂芳基或环烷基。

本发明化合物能够：(i)在体外有效地抑制法尼基蛋白转移酶，但对香叶基香叶基蛋白转移酶I无抑制作用；(ii)阻断由转化Ras形式(法尼基受体)诱导的表型变化，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化；(iii)阻断法尼基受体Ras的胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的胞内加工；和(iv)阻断转化Ras所诱发的培养细胞异常生长。

本发明化合物能够抑制法尼基蛋白转移酶和致癌基因蛋白质Ras的法尼基化。因此，本发明进一步提供了通过施用有效量式1.0化合物抑制哺乳动物(特别是人类)法尼基蛋白转移酶(如ras法尼基蛋白转移酶)的方法。对患者施用能抑制法尼基蛋白转移酶的本发明化合物可用于治疗下述癌症。

本发明提供了通过施用有效量本发明化合物从而抑制或治疗包括转化细胞在内的细胞异常生长的方法。细胞异常生长是指不受正常调节机制支配的细胞生长(如接触抑制丧失)。这包括下列细胞的异常生长：(1)表达激活Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)由于另一基因的致癌突变导致其中Ras激活的肿瘤细胞；和(3)其中发生异常Ras激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。

本发明还提供了抑制或治疗肿瘤生长的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量本文所述的三环化合物。具体讲，本发明提供了通过施用有效量的式1.0化合物，从而抑制或治疗表达激活Ras致癌基因的肿瘤的方法。可以被抑制或治疗的肿瘤的实例包括但限于肺癌(如肺腺癌)，胰腺癌(如胰腺癌像外分泌性胰腺癌)，结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)，骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))，甲状腺囊癌，骨髓发育不良综合症(MDS)，膀胱癌，表皮癌，乳腺癌和前列腺癌。

据信，本发明亦提供了抑制或治疗良性和恶性增殖性疾病的方法，所述疾病中的Ras蛋白由于其它基因的致癌突变而被异常激活，即Ras基因自身并不被突变激活为致癌形式，而且所述抑制或治疗通过对需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的式1.0化合物来实现。例如，良性增殖性疾病多发性神经纤维瘤，或其中因酪氨酸激活致癌基因(如neu，src，abl，lck和fyn)的突变或过度表达而导致Ras激活的肿瘤可以用本文所述的三环化合物加以抑制或治疗。

本发明方法中所用的式1.0化合物能够抑制或治疗细胞的异常生长。虽不拟囿于理论，但据信这些化合物通过阻断G-蛋白异戊二烯化来抑制G-蛋白例如ras p21功能而起作用，从而使得它们可用于治疗增殖性疾病如肿瘤生长和癌症。虽不拟囿于理论，但据信这些化合物能够抑制ras法尼基蛋白转移酶，因此对ras转化细胞显示出抗增殖活性。发明详述

本文中所用的下列术语的含义如下，但另有说明除外。

MH⁺-表示质谱中分子的分子离子加氢；

Et(或ET)-表示乙基(C₂H₅)；

烷基-表示含1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直链和支链碳链；

卤素-表示氟、氯、溴和碘；

环烷基-表示含3-20个碳原子(优选3-7个碳原子)的支链或无支链饱和碳环；