[发明专利]制备2－卤代－2,3－二氢－1－茚酮的方法

说明书

本发明涉及制备2-卤代-2，3-二氢-1-茚酮的改进方法。

众所周知，以1-2，3-二氢-1-茚酮为原料，用元素氯或溴在酮基的α-位置进行卤化，可以制得2，3-二氢-1-茚酮。但是，这需要预先合成2，3-二氢-1-茚酮系列，这是困难的，尤其当分子的芳香部分含有钝化的取代基，例如NO₂、Cl，Br和乙酰基等，就更加困难了。只有进行卤化才是可能的〔例如，见J.Org.Chem.24，843(1959)和DE-A 2640358〕。这些卤化没有特别的选择性，因为它们也会产生多卤代衍生物，必需用复杂的方法，才能将这些多卤代衍生物除去。

2，3-二氢-1-茚酮本身，能够通过Friedel-Crofts反应，自相应的二氢肉桂酸制得(例如，见Organ，React.，第2卷第4章)。那些肉桂酸难以得到，尤其是当它们含有，例如，卤素或三氟甲基取代基时。该方法的特别的缺点是醛类母体化合物有时难以得到，产率低和需要单独的卤化步骤。

在“Bull.Soc.Chim(1973)，11，3096”中介绍了以3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮为起始原料，制备5-氯-2，3-二氢-1-茚酮的路线。但是这个方法需要大量三氯化铝和氯化钠混合物及高温，例如180℃，以达到环化的目的。按照WO 96/20151，采用浓硫酸使同样的原始材料环化；但是需要利用高度稀释的溶液，这就给综合加工带来困难，并且相当不经济。这两个方法仅仅获得5-氯-2，3-二氢-1-茚酮，它必须在后续步骤里进一步被卤化，才能获得2-卤代-2，3-二氢-1-茚酮。

现在制备化学式(I)的2-卤代-2，3-二氢-1-茚酮的方法已被建立，其中X代表氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或甲氧基；Hal代表氯或溴，该方法的特点在于将化学式(II)的苯胺转变成相应的化学式(III)的重氮盐，

化学式(II)中，X代表的基团同化学式(I).

化学式(III)中，X和Hal的定义同化学式(I)，

上述重氮盐同化学式(IV)的丙烯酸化合物反应，得到化学式(V)的化合物，

化学式(IV)中Y代表COR，其中R代表OH、Cl、Br、OC₁-C₄烷基或CN，化学式(V)中X和Hal的定义同化学式(I)，Y定义同化学式(IV)，

如果需要的话，然后将化学式(V)的化合物转变成化学式(V)′的化合物，

化合物(V)′中X和Hal的定义同化学式(I)，Y′代表COOH，COCl或COBr，化学式(V)′化合物被环化成化学式(I)的2-卤代-2，3-二氢-1-茚酮。其中：

X优选地代表氯、溴或三氟甲基，

Hal优选地代表氯，

Y优选地代表COOH、COOC₁-C₄烷基或CN，

Y′优选地代表COOH或COCl。

将化学式(II)的苯胺反应生成化学式(III)的重氮盐，可按照一般的已知的制备重氮盐的方法来进行。例如，将苯胺和盐酸或氢溴酸一起溶于水中，例如，该溶液开始同氯化钠或溴化钠混合，并同更多的盐酸或氢溴酸以及水混合，再在控制的温度下(例如-5-+15℃)，计量地加入亚硝酸钠水溶液。如果适合的话，在搅拌一段时间后，得到化学式(III)的重氮盐水溶液，它再与化学式(IV)的丙烯酸化合物反应。

化学式(III)的重氮盐溶液与化学式(IV)的丙烯酸化合物的反应进行的方法，例如，将化学式(IV)的丙烯酸化合物溶于与水混溶的有机溶剂中，例如丙酮中，再将重氮盐溶液加入到上述溶液中(小心：有气体释放！)。此时温度，例如从10℃到60℃。丙烯酸化合物最好过量，例如，重量上为理论值的105％到150％。反应最好在铜(II)盐和/或铁(II)盐存在条件下进行。反应最后，例如，将氯化铜(II)或溴化铜(II)，或者氯化铁(II)水溶液，加入到化学式(IV)的丙烯酸化合物溶液中。每100g化学式(IV)的丙烯酸化合物，可能采用，例如，2到50g铜(II)盐和/或铁(II)盐，3到20g是优选的。