[发明专利]制备作为蛋白酶抑制剂的4－羟基－2－氧－吡喃衍生物的新方法

权利要求书

1.(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(IV)及其可药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中可药用盐选自由氢氧化物，氨，氨丁三醇(THAM)，2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，(1R，2S)-降麻黄碱，(1S，2R)-降麻黄碱，(R)-2-氨基-2-苯基乙醇，(S)-2-氨基-2-苯基乙醇，(R)-1-苯基乙胺和(S)-1-苯基乙胺构成的盐。

3.根据权利要求1的化合物是(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(1R，2S)-降麻黄碱盐。

4.(6R)-5，6-二氢-4-羟基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮。

5.[3α(R)，6(R)]5，6-二氢-4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVII)。

6.(S)-3-(3-硝基苯基)戊酸甲酯。

7.[3α(R)，6(R)]5，6-二氢-4-羟基-3-[(Z)-1-(3-硝基苯基)丙烯基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮。

8.式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中R₁是

C₁-C₆烷基，

环己基，

苯基，

-CH₂-CH₂-φR_1-1，其中R_1-1是

     -OH(及其保护形式)，

     -NH₂(及其保护形式)，

     -H，

     -NH-CO-CH₃，

     -N(-CO-CH₃)₂；其中R₂是

C₁-C₆烷基，

环己基，

苯基，

-CH₂-CH₂-φR_2-1，其中R_2-1是

     -OH(及其保护形式)，

     -NH₂(及其保护形式)，

     -H，

     -NH-CO-CH₃，

     -N(-CO-CH₃)₂；该方法包括

(1)将式(CIV)的盐与酸反应制成游离酸，

(2)从反应混合物中萃取游离酸， 

(3)将游离酸与活化剂反应，

(4)将游离酸/活化剂的反应混合物与丙二酸单酯和二价金属反应，

(5)将步骤(4)的反应混合物与酸反应，

(6)将步骤(5)的反应混合物在C₁-C₄醇，THF或DMF存在下与碱反应。

9.根据权利要求8的式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中步骤(1)的酸是无机酸或有机酸。

10.根据权利要求9的式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸，柠檬酸，三氟乙酸，氯乙酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾。

11.根据权利要求10的式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中的酸是盐酸。

12.根据权利要求8的式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中游离酸的萃取过程可用非极性有机溶剂进行。

13.根据权利要求12的式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中的非极性有机溶剂选自二氯甲烷，甲苯，苯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，乙醚和己烷。

14.根据权利要求13的式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中的溶剂是二氯甲烷。

15.根据权利要求8的式(CVI)羟基内酯的制备方法，其中的活化剂是羰基-二咪唑。