[发明专利]制备作为蛋白酶抑制剂的4－羟基－2－氧－吡喃衍生物的新方法

说明书

本发明涉及制备式(XIX)[R-(R*，R*)]-N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺的新方法和新中间体。式(XIX)是一种用于治疗HIV病毒感染者的蛋白酶抑制剂。

[R-(R*，R*)]-N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(XIX)可以用国际专利申请WO 95/30670和WO 94/11361所述方法制备。

《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，39(22)，4349(1996)，公开了外消旋形式的环酯(VI)。该文献还公开了将环酯(VI)转变成蛋白酶抑制剂(XIX)的不同合成方法。

《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，111，3627(1997)，公开了氨基化合物(XVIII)。

《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，34(2)，277-280(1993)，公开了β-羟基羰基化合物向类似于式(VI)和(CVI)的环转化的方法。现有技术中的β-羟基羰基化合物是仲醇，而本发明中的β-羟基羰基化合物是叔醇。而且，《四面体通讯》公开的方法完全不同于本发明制备叔醇(IV)和(CIV)的方法。

《药物化学杂志》，39(23)，4630-4642(1996)，公开了制备类似于制备式(VI)和(CVI)的化合物的方法，但是从起始原料制备外消旋形式不同于本发明方法且与本发明无关。

国际专利申请WO 95/14012要求保护类似于本发明环状化合物(VI)、(XVII)和(XXV)但是外消旋形式的环状化合物。本发明方法选择性制备了纯形式的这些化合物。

本发明公开了(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)己酸(IV)及其可药用盐。

本发明还公开了(6R)-5，6-二氢-4-羟基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮。

本发明进一步公开了[3α(R)，(6R)]5，6-二氢-4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-6-丙基-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVII)。

另外，还公开了3-(3-硝基苯基)戊酸(S)-甲酯。

还公开了[3α(R)，(6R)]5，6-二氢-4-羟基-3-[(Z)-1-(3-硝基苯基)丙烯基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮。

本发明还公开了式(CVI)的羟基内酯的制备方法，其中R₁是

C₁-C₆烷基，

环己基，

苯基，

-CH₂-CH₂-φR_1-1，其中R_1-1是

     -OH(及其保护形式)，

     -NH₂(及其保护形式)，

     -H，

     -NH-CO-CH₃，

     -N(-CO-CH₃)₂；其中R₂是

C₁-C₆烷基，

环己基，

苯基，

-CH₂-CH₂-φR_2-1，其中R_2-1是

     -OH(及其保护形式)，

     -NH₂(及其保护形式)，

     -H，

     -NH-CO-CH₃，

     -N(-CO-CH₃)₂；该方法包括

(1)将式(CIV)的盐与酸反应制成游离酸，

(2)从反应混合物中萃取游离酸，

(3)将游离酸与活化剂反应，

(4)将游离酸/活化剂的反应混合物与丙二酸单酯和二价金属反应，

(5)将步骤(4)的反应混合物与酸反应，

(6)将步骤(5)的反应混合物在C₁-C₄醇，THF或DMF存在下与碱反应。