[发明专利]用硅烷剂/金属化合物/手性配位体实施酮的对映体选择性还原反应

说明书

技术领域和现有技术

本发明涉及有机合成领域，更确切地说，它涉及用一个作为还原剂的硅烷剂，优选聚甲基氢化硅氧烷(PMHS)，与锌，钴或镉化合物，以及选自手性胺，亚胺，醇，氨基醇的配位体实施前手性酮的不对称还原反应，并生成手性醇。

由酮生成醇的上述对映体选择性还原反应是一个具有重要科学意义的技术领域，因为上述反应具有潜在的工业应用的重要性，该反应的手性醇生成物具有很大的重要性，特别是在精细化工领域中，例如医药工业，香水与调味品工业，以及农业化学品工业，如制备杀虫剂等。为此，研究人员一直在尽力寻找各种更好的反应方法，产生高的收率与对映体过剩率，而且仍然使用现成的并价格适宜的金属催化剂及配位体，以及同样标准的还原剂。

在这方面，我们可以参照Buchwald等人的文章，特别是美国专利第5,227,538号，其中描述了在有催化剂，例如元素周期表第3，4，5，6族的金属化合物，以及镧系元素，锕系元素，特别是钛的衍生物，与手性添加剂，例如胺，二胺及二醇，参与反应的条件下，用硅烷实施酮的对映选择性还原反应。上述反应体系通常并不很活跃，而且形成中等对映体过剩率，通常低于40％。

在1994年的美国化学协会杂志(J.Am.Chem，Soc.，1994，116，11667)中，Carter，Schiott，Gutierrez和Buchwald同样地描述了用PMHS实施酮的对映选择性还原反映，其中并有被丁基锂所激活的手性并钛苯参与反应，但该反应体系的缺点是太昂贵，而且需要使用大量的催化剂，即约占反应基底物的5％。

在本发明中，也参照了本发明申请人的国际专利申请WO96/12694，其中描述了用包括一个硅烷衍生物，一个由金属盐或配合物组成的金属氢化物，以及一个还原剂的还原物质实施醛，酮，酯及内酯的还原反应。在上述反应中，不仅可用锌盐，而且也可用镉，锰及铁的盐类作为形成金属氢化物的前体，根据其中的一个优选实施例，把聚甲基氢化硅氧烷(PMHS)，用作硅烷衍生物。但是，上述方法并不适合于手性醇的生产。

本发明的概述

现在发现，可以用硅烷衍生物，优选PMHS，实施前手性酮的还原反应，以便可经济地制备光学纯的手性仲醇，其中，被手性配位体，如氨基醇，醇，胺或亚胺所络合的锌，钴或镉衍生物也参与该反应。

该方法包括下列步骤：

a)在由锌，钴或镉的前体化合物与手性配位体，如手性胺，亚胺，醇及氨基醇，所组成的催化剂参与反应的条件下，用有效量的硅烷剂实施前手性酮的还原反应；

b)用适当的化学试剂对所得的硅氧烷进行水解反应；

c)分离与纯化上述反应生成的旋光醇。

该方法的特点是，反应中可以使用少量的锌，钴或镉的前体化合物与配位体。此外，反应物与催化剂皆不昂贵，而且不需采用特别的预防措施的处理过程，特别是防潮及防空气的措施。

不必对本发明方法的反应机理预先判断，在优选实施例中，以该方法为特征的化学反应似乎可能如下述反应式所示：

反应中所用的硅烷剂可以是二烷基硅烷，三烷基硅烷，烷基氯硅烷或苯基硅烷，例如二甲基硅烷，二乙基硅烷，三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷，在优选实施例中，所用的硅烷剂是PMHS或聚甲基氢化硅氧烷，它是非常有效的，而且可在市场上购得，不同于其它的硅烷，PMHS在歧化反应中不会形成气态的硅烷，如SiH₄它是需要采取预防措施的引火及催泪性气体。

在本发明中作为还原剂的硅烷剂，在反应中必须使用有效量，以确保完全的转化反应。通常，硅烷剂的使用量至少是化学计算量。在本发明的一个优选实施例中，硅烷剂的使用量比化学计算量约超过10～40％。当硅烷剂使用量低于化学计算量时，根据本发明的还原反应同样仍然能够进行，但反应转化率就降低了。这里所述的“有效量”是指在工业生产有效方式上的能导致还原反应的硅烷剂的使用量。

根据本发明的催化剂可以是在反应介质中即时形成的或分别制备的。在这两种情况下，催化剂都是由金属的前体化合物与手性配位体，如胺，亚胺，氨基醇和醇所组成的。

所用的金属的前体化合物可以是锌，钴或镉的衍生物，在本发明中，优选采用锌化合物，因为它们具有有效性，易于处理以及无毒性等优点。