[发明专利]作为抗病毒剂的嘌呤非环核苷

说明书

本发明涉及嘌呤非环核苷作为治疗和/或预防乙型肝炎药剂的用途、用于此项治疗的药物组合物以及新型的嘌呤非环核苷。

感染了人类乙型肝炎病毒是一个相当大的公众健康问题，因为此病毒有引起急性和慢性感染的能力。慢性乙型肝炎感染(以下简称为HBV)会在人体中引起严重的肝脏疾病并常常导致肝硬化和肝细胞的癌变。目前还没有能成功地控制慢性HBV感染的有效治疗手段。全世界有超过2.5亿的慢性HBV带菌者无法从现有的商品疫苗中受益。

现有的HBV治疗手段功效还不够，或者是伴有毒副作用。因此，治疗HBV的有效手段是当务之急。

目前已经发现，结构式(1)化合物是对抗乙型肝炎病毒的活性药剂。因此，本发明一方面提供了结构式(1)化合物或者盐及其药理许用的衍生物的用途其中R¹是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R²是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染。

已经发现这些化合物在抗乙型肝炎检验中显示出相当高的活性。

优选的R¹是羟基或能在体内转变成羟基的基团。

优选的R²是氨基；或者是能在体内转变成氨基的基团。

本发明进一步提供了一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其方法包括，给有需要的病人服用一种有效量的结构式(1)化合物、盐及其药理许用的衍生物。

本发明也提供了一种结构式(1)的化合物、其盐以及药理许用的衍生物，用于治疗或预防HBV。

本发明化合物进一步可用于制造治疗或预防HBV的药物。因此，本发明提供了用于所述治疗或预防的药物组合物，其包括一种结构式(1)的化合物、其盐或药理许用的衍生物，连同一种药理许用的载体或稀释剂。

本发明也提供了结构式(1)化合物、盐或其药理许用盐的用途，用于制造治疗或预防HBV用药物。

结构式(1)化合物的盐优选是药理许用的，但是要知道其非药理许用的盐也是属于本发明范围之内的，因为它们在药理许用盐的制备过程中是有用的中间体。药理许用的盐包括，化合物的常见无毒盐或季铵盐，比如可制备自有机或无机酸或碱。酸加合盐的例子包括，但并不限于，来自于药理许用的酸如乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、抗坏血酸、盐酸、正磷酸、硫酸和氢溴酸。碱盐包括，但并不限于，来自于药理许用的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、氨和烷胺。以适当的金属氢氧化物处理结构式(1)的化合物对其进行制备。借助一些试剂，比如低级卤代烷如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯和二乙酯；及其它，也可将含氮的碱性基团季铵化。

本发明化合物可以是晶态或溶剂化物(比如水合物)，两种状态都归属于本发明的范围。溶剂化方法在现有技术中是广为人知的。

药理许用的衍生物可包括任何药理许用的盐、水合物、药物前体，或者是任何能在用药者服药过程中给出(直接或间接)结构式(1)化合物或其抗病毒活性代谢物或产物的其它化合物。比如非环侧链上的羟基为磷酸酯所代替的化合物，是属于药理许用衍生物的范围的。

“药物前体”一词，取其最广的意义并包括能在体内转变成本发明化合物的衍生物。此类衍生物是本领域熟练的人员很容易想到的，比如化合物，其中R¹是能在体内转变成羟基的基团；或者R²是能在体内转变成氨基的基团；或者是化合物，其中非环侧链上的自由羟基基团转变成能在体内转回羟基基团的酯、碳酸酯或氨基甲酸酯等基团。药物前体可包括对本发明化合物的一个或多个官能团所做的改变。

纵观本专述，“能在体内发生转变的基团”这句话是同其它官能团相比而言的，包括所有的官能团或这些基团的衍生物，其经哺乳动物服用后可转变成所述的官能团。借助常规的酶催化法或动物试验，本领域熟练的人员很容易确定一种基团是否能在体内转变成所述的官能团。

要知道的是，结构式(1)化合物的一些衍生物可具有不对称结构，并因此会存在着超过一个的立体异构体。本发明涵盖了这些异构体的每种形式及其混合物，包括外消旋物。异构体一般可借助色谱法或者利用拆解试剂进行分离。可选地，各个异构体的制备可通过应用了手性中间体或酶的不对称合成。

优选R¹是羟基或是能在体内转变成羟基的基团。