[发明专利]作为毒素粘合剂的阳离子聚合物

说明书

本发明的现有技术

许多病原体产生对寄主机体有害的毒素，并且在某些情况下是致命的。病原体所产生的毒素可以分成两大类，外毒素和内毒素。

外毒素通常是蛋白质或多肽。病原体分泌的这些毒素能够在寄主体内转移并且能够在远离感染位置的寄主基体内引起损伤。与外毒素相关的症状将发生很大的变化，并且包括溶血、系统休克、破坏白细胞、呕吐、瘫痪和腹泻。

肠毒素是外毒素，它对小肠起作用并且使大量的流体分泌物进入肠腔，从而导致腹泻。肠毒素是由各种各样的细菌产生的，包括引起食物中毒的生物体，如金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridiumperfringens)和仙人山属杆菌(Bacillus cereus)，以及肠病原体，如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)和肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)。

内毒素是在革兰氏阴性的细菌的细胞壁外层中发现的类脂多糖/脂蛋白。这些类脂多糖键合在细胞膜上并且在细胞溶解时被释放出来。与释放内毒素相关的症状包括发热、腹泻和呕吐。具体地说，内毒素刺激寄主细胞释放对调节体温的脑区产生影响的蛋白质、内源性致热物质。除了发热、腹泻和呕吐之外，寄主动物的淋巴细胞数、白细胞数和血小板数可能迅速下降，并且可能进入一般的炎症状态。

虽然内毒素的毒性比外毒素低，但是大量的内毒素可能导致死亡，通常是通过出血休克和组织坏死。产生内毒素的细菌实例包括埃希氏杆菌属、志贺氏杆菌属和沙门氏菌属。

在某些情况下，外毒素引起的疾病可以通过给患者服用抗毒素进行治疗。抗毒素包括来源于动物(通常是马)血清的毒素抗体，这些动物已通过注射类毒素(即该毒素的无毒衍生物)获得免疫力。但是，抗毒素的效力是有限的，因为毒素被细胞迅速地吸收而对抗体变得不可利用。此外，患者的免疫系统可能对存在于抗毒素中的外源性蛋白质作出反应，从而引起被称为血清病的症状。

所以，需要改进处理毒素的方法，从而大大减少或消除上述的问题。

本发明的概述

本发明的一个方面是抑制哺乳动物体内的致病毒素的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效治疗剂量的聚合物，该聚合物具有连接在聚合物主链上的阳离子基团，例如氨基、铵基或燐基。

用于给药的聚合物可以是均聚物也可以是共聚物。在一个实施方案中，该聚合物进一步包括包含疏水基团(如芳基或直链的或带支链的C₂-C₂₄烷基)的单体。

用于给药的聚合物可以非必选地进一步包括包含中性的亲水基团(如羟基或酰胺基)的单体。

本发明的另一方面是抑制哺乳动物(如人)体内的致病毒素的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效治疗剂量的聚合物，该聚合物包括在一个或多个位置上插入阳离子基团(氨基、铵基或燐基)的聚亚甲基主链。

本发明的方法具有若干优点。例如，利用标准的聚合物合成技术和廉价的原材料就可以轻易地制备所用的聚合物。这些聚合物在消化道中本质上将不降解，因此可以口服给药。聚合物的组成也很容易改变，以便优化各种性质，如溶解性、水溶胀性和抗毒素的活性。本发明的详细描述

本发明涉及通过给哺乳动物服用有效治疗剂量的包含大量的氨基或铵基的聚合物来抑制哺乳动物(如人)体内致病毒素的方法。

在本文中所说的抑制致病毒素指的是降低致病微生物所产生的毒素活性。例如，通过干扰毒素的产生或分泌或通过将毒素结合成无活性的复合体可以降低毒素的活性。不受理论的束缚，本文所揭示的聚合物抑制致病毒素的机理之一是将毒素结合。毒素分子在生理的pH值下通常携带负电荷并且可以借助静电相互作用与阳离子聚合物结合。

“有效治疗剂量”指的是足以部分地或全面地抑制致病毒素活性的剂量。术语“聚合物”指的是包括众多重复单元即单体的大分子。该术语包括由单一类型的单体形成的均聚物和由两种或多种不同的单体形成的共聚物。“三聚物”是由三种不同的单体形成的共聚物。本文中所用的术语“聚合物”倾向于将蛋白质、肽、多肽和蛋白质物质排斥在外。

本文中所用的术语“聚合物主链”或“主链”指的是聚合物中的那个包括聚合时在单体之间形成的键的连续链部分。聚合物主链的组成可以通过形成主链的单体来描述，而不考虑聚合物主链的分支部分(即侧链)的组成。因此，我们说聚丙烯酰胺具有聚乙烯主链，在该主链上有酰胺(-C(O)NH₂)取代基作为侧链。