[发明专利]含血浆蛋白的药物组合物

说明书

本发明涉及供释放水溶性不良、与血浆蛋白有牢固的结合亲和力的治疗活性化合物的新方法、产品和制剂，本发明也涉及这类产品和制剂的制备方法。

更具体的是，本发明的第一个对象是固体或液体形式的、主要供非胃肠道给药的产品和药物制剂，它包括或由下列物质组成：

a)水溶性低、与血浆蛋白有牢固的结合亲和力的治疗活性物质(在下文中为“活性物质”)

b)处于控制聚集状态的血浆蛋白组分

其中所述的活性物质和所述的蛋白组分通过非共价键彼此结合，和

c)进一步任选的药学上可接受的、主要是可用于制剂添加剂，如水，稳定剂，蛋白聚集控制剂。

由所述蛋白和所述物质构成的本发明均相固体状态产品是水溶性的，它们的水溶液可非胃肠道给药，或可用来制备非胃肠道给药的药品。

本技术领域公知的是，一些生物活性化合物具有潜在的治疗活性，但从不显示出其益处，因为它们在水介质中溶解度很差。对它们中的一些从没有进行配制，而一些没有达到临床开发“第一期”状态。它们中的一些由于用于配制的材料引起的相对毒性高的“几乎没有生物相容性的”制剂。一个典型的例子由紫杉酮(taxones)组代表，特别是紫杉醇(paclitaxel)为强的细胞生长抑制剂，但其使用减少，这是由于在Klucel里已知的配方的毒性：吐温80或Klucel的和稀释剂12，1：1 Cremaphor EL：乙醇的混合物。[癌症化疗和药理学(Cancer Chemotherapyand Pharmacology)(1994)34：465-471；国家癌症机构杂志(1990)1247-1259]。Cremaphor EL(聚氧乙烷化的蓖麻油)具有内在毒性，会导致血管扩张、无生气、低血压等。为了降低溶剂和辅剂的毒性副作用，提议使用一系列特殊的方法：在较长时间里使用极少剂量，在治疗前进行药物预处理等。(USP 5665761；USP5621001；USP 5670537等)。进一步的建议是使活性物质与包含于蛋白壁的壳里的分散剂结合(USP 5 560 933)，所述的蛋白壁的壳通过使蛋白质与诸如豆油的油反应而形成—这类制剂可用于紫杉醇和两性霉素。但即使最近的文献中也警告注意如紫杉醇的使用疗程(参见，如“实用指南(Gudiance for Industry”，美国人类健康服务部(CDER)颁布，1997，9，OGD-L-8)，其中—由于反应的过度敏感性—所有用紫杉醇治疗的病人应当用皮质类固醇、苯海拉明和H₂拮抗剂预治疗。

进一步提议通过使其溶于有机溶剂或有机溶剂与水的混合物里，向所述的溶液里加入水性的HSP溶液，以使不溶的活性物质析出的结晶最少来制备特定的水不溶的二氢吡啶的非胃肠道给药制剂(匈牙利专利No.198381；DE申请3702105)。但是，所得的液体仍然不是澄清的溶液。

进一步已知的是，一些水不溶活性物质与蛋白质或血清蛋白具有相当大的亲和力。一些文献提及了对紫杉醇的结合[Cancer Chem.  and Pharm.(1994)34：465-471]；对双氯苯咪唑、fluconazole、两性霉素B的结合[感染(Infection)，23(5)：292-297(1995)9月]；对氨甲酰氮的结合(J.Chromatogr.B Biomed.Appl.669(2)：281-288(1995，7，21)]；硫唑嘌呤的结合[Ann.N.Y.Acad.Sci，685(1993)：175-192]，对普鲁泊福的结合[J.Chromatogr.Sci(1992)：164-166]。根据新文献[柳叶刀，第352卷(1998)：540-542]，药物Taxol^使红细胞发生卷轴，作为所述药物溶剂的聚环氧乙烷蓖麻油也是这样。一些水不溶药物(环孢素，鬼臼噻吩甙，紫杉醇，两性霉素B)用毒性的Cremaphor配制。根据我们的了解，对于，如ritonavit，氨甲酰氮，喜树碱，硫唑嘌呤，双氯苯咪唑，氟康唑等，目前市场上尚没有活性高但水不溶的药物供非胃肠道、静脉内给药形式。

因此，需要解决存在的问题，从而使有治疗价值的水不溶物质可以水溶形式，优选的是非胃肠道对需要以所述活性组分治疗的病人进行给药。

本发明的目的是满足实践上具有对血浆蛋白有牢固结合亲和力的水不溶活性组分的需要。