[发明专利]用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系及其生产方法

说明书

本发明涉及用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，层压了一层背衬膜，一层含活性组分的基质层，一层在贴到皮肤上之前应揭去的剥离衬里。更具体地说，本发明涉及用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述贴片对身体的经皮渗透和粘附是通过基质层增强的，该基质层包括：作为活性组分的双氯芬酸二乙铵盐，还有作为粘合剂成分的丙烯酸类聚合物，作为吸收增强剂的非离子型表面活性剂，萜和助溶剂，并且该组合物的挥发性和非挥发性成分被独立地应用于其中从而大为缩短其生产时间。

作为非甾体抗炎药物(NSAIDs)之一的双氯芬酸盐，通过抑制生物合成疼痛诱发物(前列腺素)所需的生化反应途径而表现治疗效果。双氯芬酸是一种具有减轻疼痛、退热和抗炎效果的药物，所以可广泛地用于风湿性关节炎、骨关节炎、痉挛性脊椎炎、急性痛风，以及手术后损伤的发炎或痛风。但是，如果长期口服双氯酚酸，就会引发消化性溃疡，伴随其它副作用(例如出血性贫血)。为了减小这类对胃的副作用(这是口服剂型最成问题的)，人们一直在积极研究将该药物配成经皮给药基质的方法。总体来说，迄今所做的研究主题可分成局部剂型和贴片(经皮给药体系)。

涉及局部剂型的现有技术被公开于USP No.4,537,776、5,350,769、5,422,102和欧洲未经审查的专利No.0,428,352 A1以及国际未经审查的专利No.WO92/20377中。前述现有技术主要涉及凝胶剂、乳剂和软膏剂，它们被直接施用到皮肤上而不用背衬膜密封活性组分。照这样，不便于局部给药，因为药物组合物会弄脏衣服，导致施药剂量的变化，散发气味，并且必需每天多次涂药。

另一方面，贴片具有施药的恒定剂量，没有弄脏衣服或多次涂药的不便。贴片通常可分为贮存型和基质型。就贮存型来说，可应用凝胶剂、乳剂或软膏剂的药物组合物，但不能用于关节和弯曲的身体部位。另一方面，基质型方便，因为它可被用于身体的任何部位(取决于背衬膜和粘合剂成分的性质)。虽然所述基质可被长时间应用在皮肤上而不刺激皮肤，但该体系结构的困难是必须添加吸收增强剂以便保持连续的经皮渗透。

至于基质型贴片，为了增强经皮渗透作用，USP No.4,738,848应用了呈游离酸形式的双氯芬酸，它是通过例如柠檬酸这样的有机酸从双氯芬酸钠转化而得的。在韩国未经审查的专利No.94-23471中，通过应用包含作为吸收增强剂的羟乙基吡咯烷酮或羟乙基哌啶的组合物将累积双氯芬酸的经皮渗透量提高到180μg/cm²·天。

此外，韩国未经审查的专利No.93-1896公开了一种双氯芬酸钠盐膏药，它包括：吸收增强剂醇和丙二醇，以及具有水溶性聚合物的亲水性基质。在前述现有技术中，常用于所述膏药中作为基质成分的水溶性聚合物实例包括：聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和明胶。所述膏药的固体部分(包含作为主要基质的水溶性聚合物、增湿剂、保湿溶酶体、无机填料、粘度调节剂、交联剂、活性成分)是通过将组合成分混合、搅拌然后表面涂覆的方法生产的。但是，如果对含挥发性醇和丙二醇的膏药同时进行所有药物组合物的表面涂覆，涂覆后就需要延长在40～50℃的低温范围的干燥过程。此外，就这种固体膏药来说，它太厚，粘性感太强，粘附力差，这又导致容易脱离。

本发明应用双氯芬酸二乙铵盐作为活性组分，并且用在有机溶剂中具有优良的溶解性的丙烯酸类聚合物代替水溶性粘合剂成分。为了增大吸收，本发明包含了一定混合比的非离子型表面活性剂和萜。为了增大药物浓度，本发明包含了一定量的助溶剂，以致经皮给药的活性组分是韩国未经审查的专利No.94-23741的两倍以上。因此，本发明的目的是提供包含双氯芬酸二乙铵盐的经皮给药体系，其中，活性组分的经皮给药远远优于现有技术的给药体系，即使长期施用也不会过度恶化对身体的粘附。

此外，就本发明的基质层来说，与现有技术的其它膏药不同，粘合层(2a’)是通过将全部药物组合物中的非挥发性成分涂到背衬膜的一侧，然后在高温下短时间干燥而形成的。接着，这样形成挥发性吸收增强层(2b)，即独立地涂覆包括助溶剂和例如萜的化合物(在开始贴到身体上时赋予清凉感)的挥发性成分。通过前述方法在剥离衬里(3)上形成另一粘合层(2a”)，然后将它层压到挥发性吸收增强层(2b)的上部，于是在其中形成基质层(2)。因此，本发明的另一目的在于提供含双氯芬酸二乙铵盐的经皮给药体系的生产方法，其中，生产时间大为缩短了。