[发明专利]用于制造抗叶酸剂的方法和中间体

说明书

依据37 C.F.R.1.53(b)(2)(ii)，本申请要求1997年9月26日递交的美国申请60/093039的利益，该申请是1997年9月26日递交的美国申请08/938385的变换。

                        发明领域

本发明涉及合成有机化学。特别是，本发明涉及制备用于合成有价值的抗叶酸剂化合物的中间体的方法。

                        发明背景

具有抗叶酸剂活性的已知化合物都被公认为治疗癌的化学治疗剂。近来，一系列通式XVI的5-取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物及其药用盐被公开作为抗叶酸剂或制造抗叶酸剂的中间体，例如US.5416211(U.S.′211)，其中R是NHC^*H(CO₂R¹)CH₂CH₂CO₂R¹或OR¹，以C^*标出的碳原子构型是L，各个R¹是氢或是相同或不同的羧基保护基，m是2或3，和A是芳基。

通式XVI化合物的重要中间体是通式XV的α-卤代醛；

在U.S.′211中公开的通式XV化合物的可能合成路线中，通式XIV醛的α-卤代是最直接的。Taylor和Harrington公开的合成法，教导通式XIV化合物的合成路线如下：见Taylor，E.C.，Harrington，P.M.，J.Org.Chem.，55，3222(1990)。

Larock等人公开的另一合成法，通过类似的钯[O]催化偶合，形成通式XIV的必需的醛：见Larock，R.C.，Leung，W.，Stolz-Dunn，S.，Tet.Let.，30，6629，(1989)。

如果以Larock方法进行，得到所要的和不要的产物混合物，这些组分极难分离，难以得到纯的通式XIV化合物。另外，无论它们是怎样形成的，通式XIV的醛都难以分离，这是因为其固有的不稳定性，而U.S′211公开了就地α-卤代以提供通式XIX的α-卤代醛。

对先有技术的改进，提供了选择性生产通式XIV化合物的简便方法并提供便于分离的醛类似物，可大量制造和贮存，容易转化成其醛形式。

                    发明概述

本发明涉及通式IV的化合物，其中M是金属阳离子，

n是1或2，

R²是NHCH(CO₂R³)CH₂CH₂CO₂R³或OR³，

R³各自为羧基保护基，和

X是键或C₁-C₄亚烷基，

该化合物是U.S.′211中公开的抗叶酸剂5-取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶的有用中间体，而后者是通式IV化合物的相应取代物。

本发明进一步涉及制备通式III化合物的方法，其中R²是NHCH(CO₂R³)CH₂CH₂CO₂R³或OR³，和

R³各自为羧基保护基；

该方法包括通式IV的化合物与卤化三烷基甲硅烷在溶剂中反应。

本发明还涉及制备通式IV化合物的方法，包括通式III的化合物与通式为M(HSO₃^-)_n的化合物在溶剂中反应。

                  发明详述