[发明专利]治疗糖皮质素功能失调相关性精神病的方法

说明书

相关申请

本申请是1997年10月6日美国临时申请60/060,973的部分继续申请(CIP)。本发明参考了上述发明的全部内容。

发明领域

本发明总的涉及精神病学。具体地说，本发明发现，抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于精神病的缓解疗法，所述的精神病包括各种病理的精神病部分或具有精神病症状的状况。

介绍

本发明是有关治疗致病机理与糖皮质素调节功能失调有关的精神病的方法。必须将本发明方法所治疗的精神病类型与对精神病的传统定义相区别，传统的精神病定义是指精神分裂和狂躁状态。精神分裂和狂躁状态与糖皮质素调控路径的失调无关，而且没有认为可能具有上述相关性的基础。所以，本发明治疗方法采纳精神病的现代概念，即非精神分裂和狂躁相关性精神病。

有关精神病定义的混淆由来已久。部分原因是缺乏对各种情况下引起精神病的一般机制的理解。例如，Oberlander等，WO98/26785用抗糖皮质素剂治疗精神分裂和狂躁症。但是，精神分裂和狂躁并非神经结构异常即“线路阻滞”(“hard wiring”)问题所致。相反，精神病(如本发明所采用的现代概念)的病理生理学被认为与神经化学问题(糖皮质素调节)相关。本发明发展了这一理论：出人意料地发现是，抑制皮质醇与其受体结合的药物可用于治疗精神病。

目前已知精神病患者与其他精神病学问题的区别在于他们患有糖皮质素功能失调。相反，精神分裂和狂躁症患者没有糖皮质素功能失调(参见Rothschild(1982)Br.J.Psychiarty 141：471-474；Clower(1986)J.Clin.Psychopharmacol.6：363-365)。因此，精神分裂和狂躁症不属于“精神病”定义范围(医学上或本发明所用的定义)，所以不用本发明方法来治疗。

包括人在内的大多数动物中，生理性糖皮质素是皮质醇(氢可的松)。糖皮质素应答ATCH(促皮质素)而产生，既表现出昼夜节律又会因应激和食物而升高。皮质醇水平会在几分钟内对许多物理和精神上的压力产生响应，这些压力包括创伤，手术，运动，焦虑和压抑。皮质醇是一种甾体，通过结合胞内糖皮质素受体(GR)起作用。在人体内，糖皮质素受体以两种形式存在：777氨基酸的配体结合性GR-α；和仅在最后15个氨基酸内有差别的GR-β异构体。两种GR都对各自的特定配体具有高度的亲和性，并据信通过相同的转导路径起作用。

皮质醇的生理作用，包括肾上腺皮质机能亢进导致的那些，可用受体拮抗剂在GR水平进行调节。几种不同的药可以阻断GR激活剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括这样的组合物：它通过结合GR阻断激活剂有效结合和/或激活GR的能力。已经发现，这类GR拮抗剂之一的米非司酮在人体内是有效的抗糖皮质素药物(Bertagna(1984)，J.Clin.Endocrinol.Metab.59：25)。米非司酮高亲和力地结合GR，解离常数K≤10^-9M(Cadepond(1977)Annu.Rev.Med.48：129)。