[发明专利]α－酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂

说明书

相关专利申请的引用

本申请要求了申请日为199年10月7日的美国临时专利申请60/061382和发明名称为“α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂”且提交于1998年10月6日的美国专利申请的利益。上述文献的全部内容在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及多元催化(multicatalytic)蛋白酶(MCP)的α-酮酰胺抑制剂、含有这些抑制剂的组合物以及这些MCP抑制剂的应用方法。本发明所述的MCP抑制剂是有效的，例如，缓解不同生理状态中所出现的肌肉质量损失。

发明背景

真核细胞常常降解并更换细胞蛋白。这使细胞能够有选择地迅速除去构象异常的蛋白质和肽类物质，由此通过调整调节肽的水平来控制代谢途径，并且在需要(如饥饿)时提供氨基酸作为能量。参见Goldberg，A.L.&St/John，A.C.的《生物化学年鉴》(Annu.Rev.Biochem)45：747-803(1976)。哺乳动物的细胞机制使蛋白质可以以多种途径分解。其中的一些途径似乎需要以三磷酸腺苷(“ATP”)形式供给的能量。参见Goldberg，A.L.&St.John.的上述文献。

多元催化蛋白酶(MCP，也称作“多元催化蛋白水解酶”，“蛋白酶体”，“多元催化蛋白酶复合物”，“多元催化内切酶复合物”。“20S蛋白酶体”和“巨大因子(ingensin)”)是高分子量(700kD)的真核胞质蛋白酶复合物，其在至少两条将蛋白水解为肽类和氨基酸类化合物的细胞途径中发挥作用。参见Orlowski，M.的《生物化学》29(45)10289-10297(1990)。这种复合物至少具有三种不同类型的水解活性：(1)胰蛋白酶样活性，其中肽键在碱性氨基酸的羧基侧链处断裂；(2)胰凝乳蛋白酶样活性，其中肽键在疏水氨基酸的羧基侧链处断裂；和(3)一种活性，其中肽键在谷氨酸的羧基侧链处断裂。参见Rivett，A.J.的《生物学和化学杂志》264：21 12215-12219(1989)和Orlowski的上述文献。

一种涉及MCP的蛋白质水解途径还涉及多肽“遍在蛋白”(参见Hershko，A.&Ciechanover A.《生物化学年鉴》51：335-364(1982))。该途径需要MCP、ATP和遍在蛋白，并且对高度异常蛋白质、某些短寿命的正常蛋白、生长成纤维细胞中的蛋白质大小和成熟网织红细胞的降解产生影响。参见Driscoll，J.& Goldberg，A.L.PNAS 86：787-791(1989)。由上述途径降解的蛋白质以依赖于ATP的方式通过其赖氨酸上的氨基与遍在蛋白共价键合。随后这种遍在蛋白缀合性蛋白被ATP依赖型蛋白酶复合物在26S蛋白酶体上降解为小分子肽，26S蛋白酶体中含有MCP作为其蛋白酶解核。参见Goldberg，A.L.& Rock，K.L.《自然》357：375-379(1992)。

第二种需要MCP和ATP但不需要遍在蛋白参与的蛋白降解途径也已被公开。参见Driscoll，J.& Goldberg，A.L.的上述文献。在此途径中，MCP是以依赖于ATP的方式水解蛋白质。参见Goldberg，A.L.& Rock，K.L.的上述文献。在骨骼肌中可以观察到这种降解途径。参见Driscoll&Goldberg的上述文献，然而已有人提及在肌肉中，MCP与其它蛋白酶如多元蛋白(multipain)协作，会导致肌肉蛋白的加速降解。

细胞蛋白的合成和降解途径的相对活性决定了蛋白是蓄积还是损失。异常的蛋白质量损失与多种疾病有关，例如肌营养不良、心脏恶病质、肺气肿、麻疯病、营养不良、软骨病、儿童急性白血病和癌性恶病质。在衰老、长期住院治疗或长时间卧床不起以及慢性背下部疼痛的过程中也可以观察到肌肉质量损失。

当失去神经或停止使用时，骨骼肌迅速萎缩，由此在骨骼肌的大小、蛋白含量和收缩强度中会引起严重疾病。这种萎缩是人体中多种神经肌肉性疾病的重要组成部分。蛋白分解作用的增强被认为是失神经性萎缩中肌肉消耗的主要原因，参见Furono，K.等人《生物化学杂志》265/15：8550-8557(1990)。虽然人们还未明确肌肉蛋白水解的一种或多种特定过程，但有证据表明在肌肉蛋白的加速降解与MCP有关。例如，参见Furono的上述文献和PCT申请公开WO92/20804(公开日：1992.11.26)。