[发明专利]抗人gp39的人源化抗体、包含所述人源化抗体的组合物及其治疗用途

说明书

发明领域

本发明涉及人gp39特异性的人源化抗体、编码这种抗体的DNA、其生产方法、含其的药用组合物以及这种人源化抗体作为治疗剂的用途。这些抗体在治疗自身免疫病方面具有特殊应用，所述自身免疫病包括例如类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病和系统性红斑狼疮、以及非自身免疫病，包括例如移植物抗宿主病以及用于预防移植排斥。

发明背景

免疫系统能够对外源抗原产生两种类型的抗原特异性应答。细胞介导的免疫是用来指由T淋巴细胞介导的免疫系统的效应子功能的术语。体液免疫是用来指B淋巴细胞产生抗原特异性抗体的术语。长期以来人们认识到，针对大多数抗原的体液免疫的发生不仅需要产生抗体的B淋巴细胞，而且需要辅助T(下文称为Th)淋巴细胞的参与。(Mitchison,Eur.J.Immunol.,1:18-25(1971)；Claman和Chaperon,Transplant Rev.,1:92-119(1969)；Katz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,70:2624-2629(1973)；Reff等,Nature,226:1257-1260(1970))。对依赖胸腺(下文称为TD)的抗原刺激应答时，Th细胞提供某些信号或“辅助”。尽管某些B淋巴细胞辅助由Th细胞释放的可溶性分子(例如诸如IL-4和IL-5的淋巴因子)介导，但B细胞的激活也需要B细胞和Th细胞之间依赖接触的相互作用。(Hirohata等，J.Immunol.,140:3736-3744(1988)；Bartlett等，J.Immunol.,143:1745-1765(1989))。这表明，B细胞激活涉及B细胞和Th细胞细胞表面分子之间的专性的相互作用。分离的活化T细胞的质膜可以提供B细胞激活必需的辅助功能，这一观察进一步支持这种相互作用。(Brian,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:564-568(1988)；Hodgkin等，J.Immunol.,145:2025-2034(1990)；Noelle等，J.Immunol.,146:1118-1124(1991))。

人们还知道，在称为“T细胞辅助功能”的依赖接触的过程中，CD4⁺T淋巴细胞指导B淋巴细胞的激活和分化，并由此通过调节抗体分子的特异性、分泌和同种型编码的功能，调节体液免疫应答。(Mitchell等，J.Exp.Med.,128:821(1968)；Mitchison,Eur.J.Immunol.,1:68(1971)；White等，J.Exp.Med.,14:664(1978)；Reinherz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74:4061(1979)；Janeway等，Immumol.Rev.,101:39(1988)；O’Brien等，J.Immunol.,141:3335(1988)；Rahemtulla等，Nature,353:180(1991)；和Grusby等，Science,253:1417(1991))。