[发明专利]含抗雌激素和孕激素的口服避孕药

说明书

发明背景

本发明涉及包含非子宫营养性(non-uterophic)抗雌激素(即，组织选择性雌激素)和孕激素的口服避孕方案。

绝大多数口服避孕药都是由孕激素和雌激素联合组成，在每28天的周期中，将它们共同服用21天，随后是不服药的7天间隔期或服用7天安慰剂。成功的口服避孕药品的最重要方面是有效避孕作用、良好的周期调节(没有血斑和突破性出血以及戒断性出血的发生)和较小的副作用。联合口服避孕药通常有抑制促性腺激素的作用。此外，可以看出孕激素成分主要是通过抑制排卵起避孕作用，起避孕作用的其他周边作用包括宫颈粘液的变化(这增加了精子进入子宫的难度)和子宫内膜的变化(这降低了着床的可能性)。雌激素成分加强了孕激素的不排卵作用，同时对于维持周期调节也是重要的。

已知有数种仅含孕激素的避孕药。例如，可以获得含炔诺酮(350μg)或左炔孕诺酮(75μg)的产品，但由于出现了数种问题而最终局限了它们被人们的可接受性。第一是目前可以获得的仅含孕激素的避孕药的给药剂量不能完全抑制排卵，因此怀孕率略高于目前使用的联合型口服避孕制剂。不过，怀孕率(通常每年每100名妇女中不足3名)低主要是由于宫颈粘液的变化和子宫内膜的适度变化。这类制剂的第二方面的问题是在使用它们的妇女中，阴道非正常或意外出血的比例惊人地高。仅含孕激素的注射、植入和口服避孕药普遍不存在由不规律发育和子宫内层(子宫内膜)导致的可预见性阴道出血现象。据报道，在使用各种仅含孕激素的避孕药的妇女中，高达80％的妇女出现这类副作用。

英国专利说明书1326528公开了雌激素拮抗剂(优选顺式氯苄芬)与孕激素联合用作避孕药。英国1326528中公开的雌激素拮抗剂是子宫营养性的(uterotrophic)(参见Kumar，A．，India．J．Biosc．，20(5)：665(1995))，但本发明的抗雌激素不是子宫营养性的。

发明描述

本发明提供一种针对育龄妇女的避孕方案，该方案包括在28天的月经周期期间连续服用非子宫营养性抗雌激素和孕激素的联合用药物。非子宫营养性抗雌激素被定义为临床上通常不产生明显子宫内膜增殖的那些。更具体地说，本发明提供一种针对育龄妇女的避孕方法，该方法包括在每28天的月经周期中连续服用28天避孕有效量的结构式I或II的非子宫营养性抗雌激素或其可药用盐和孕激素的联合用药物，

其中：

R₁是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素或者1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基；

R₂是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基、氰基、1-6个碳原子的烷基或者三氟甲基，条件是当R₁是H时，R₂不是OH；

R₃和R₄各自分别是H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12个碳原子的环烷氧基、卤素、1-12个碳原子的一个或多个氟取代的烷氧基、或者氰基；

X是H、1-6个碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者卤素；

n是2或3；

Y是饱和的、部分饱和的或不饱和的5-7元含氮杂环，该环可任选地含有第二个选自-O-、-NH-、1-6个碳原子的烷基胺、-N＜和S(O)_m的杂原子；

m是0-2。

当R₁-R₄中的任一个是芳烷氧羰基或芳烷氧基时，芳基优选是苄基。当R₁-R₄中的任一个是环烷氧基时，环烷基优选是环戊基。当R₁-R₄中的任一个是烷氧基时，烷基优选是甲基、乙基、丙基或丁基，其为直链或支链的。n优选是2。

优选的化合物中，

R₁选自H、OH、2-12个碳原子的烷氧羰基、1-12个碳原子的烷氧基、苄氧基、3-12个碳原子的环烷氧基或者卤素；