[发明专利]单异羟肟酯酯的钒络合物和含其的药用组合物

说明书

发明领域

本发明涉及单异羟肟酸酯的钒络合物和可用于治疗糖尿病的含单异羟肟酸酯的钒络合物的药用组合物。

缩写：Asp(β)HXM，L-天冬氨酸β-单异羟肟酸酯；CytPTK，胞质蛋白-酪氨酸激酶；Glu(γ)HXM，L-谷氨酸γ-单异羟肟酸酯；HXM，单异羟肟酸酯；InsTRK，胰岛素受体酪氨酸激酶；IRS-1，胰岛素受体底物1；PTK，蛋白酪氨酸激酶；KRB，Krebs Ringer碳酸氢盐；NaVO₃，偏钒酸钠；STZ，streptozocin；VOSO₄，硫酸氧钒；VOCl₂，氯化氧钒。

发明背景

在最近20年内，对钒的胰岛素模拟效应进行了充分的研究(在Shechter等，1995中进行了综述)。在体外，钒盐模拟胰岛素对该激素主要靶组织的大多数效应，在体内，它们诱导血糖量正常，并改善胰岛素缺乏和胰岛素抗性糖尿病啮齿动物的葡萄糖体内平衡(在Brichard和Henquin，1995中进行了综述)。在基础研究的前沿，继续积累的数据表面，钒盐通过替代途径表现出胰岛素样代谢效应，所述替代途径不涉及胰岛素受体酪氨酸激酶的激活，也不涉及胰岛素受体底物1(IRS-1)的磷酸化。该后备系统的主要参与者看来涉及蛋白-磷酸酪氨酸磷酸酶的抑制和非受体蛋白酪氨酸激酶的激活(在Brichard和Henquin，1995中进行了综述)。

在哺乳动物中，钒是超微量元素。膳食摄入在10-60μg／天之间变化，细胞内的浓度约为20nM(在Shechter等，1995以及Brichard和Henquin，1995中进行了综述)。大部分胞内钒可能为氧钒基(+4)形式。急性口服钒化合物证明有中等毒性。然而，口服钒疗法在胰岛素缺乏和胰岛素抗性糖尿病啮齿动物中的广泛的抗糖尿病效应(在Brichard和Henquin，1995中进行了综述)鼓舞人们开始临床研究。小剂量的钒(100-125mg／人／天，3周的时间)是允许的，尽管这低于大多数动物研究中所用浓度的10倍，但观察到几种有益效应(Cohen等，1995)。

在促进胰岛素在体外(Li等，1996)和在体内在STZ大鼠中(Skurai等，1995)的代谢效应方面，有机螯合的钒(+4)络合物的效力比游离钒(+4)高5倍以上。其理论基础仍在研究中，这可能是将更具效力的胰岛素样钒种类稳定化的结果。

钒盐在体外通过替代的非胰岛素依赖性机制组分模拟胰岛素的代谢效应，在糖尿病啮齿动物体内可以消除胰岛素抗性状态。因此，钒疗法可以成为胰岛素疗法的有用的、有吸引力的补充方法，只要钒盐的毒性较低，或可以进行某些操作，以不用过量的外源钒源或用减少量的外源钒源进行钒疗法。

Israel的专利第99666号和相同申请人的相应的美国专利5，338，759号，描述了下式的二异羟肟酸酯的氧钒基络合物：

R²R³C｛CH₂O(CH₂)_mCO[NHCHR(CH₂)_qCO]_nNOHR¹｝₂该络合物被认为可用于治疗糖尿病，但本发明人后来发现，在体内不适用于在糖尿病大鼠模型中使血液葡萄糖水平正常化。

表明异羟肟酸衍生物参与铁的微生物转运，因此提示可用于治疗铁缺乏病症。它们也是脲酶活性的抑制剂，表明可用于治疗肝昏迷。其大多数生物活性涉及其螯合多种金属的效力。在大多数异羟肟酸形成的金属螯合物中，通过将OH基团去质子化，并且随后(O，O)与羰基氧和去质子化的OH配位，发生配位。

氨基酸单异羟肟酸酯是简单的氨基酸无毒衍生物。表明D-天冬氨酸β-异羟肟酸酯(D-Asp(β)HXM)在体内和体外均对鼠白血病L5178Y具有抗肿瘤活性，在体外具有抗Friend白血病细胞活性(Toumaire等，1994)。L-谷氨酸(γ)-单异羟肟酸酯(Glu(γ)HXM)在体外对白血病L1210细胞有细胞毒性，在体内对白血病L1210和黑素瘤B16细胞有细胞毒性(Vila等，1990)。

发明概述