[发明专利]茚并[1,2－C]－、萘并[1,2－C]－和苯并[6,7]芳庚并[1,2－C]吡唑类衍生物

说明书

发明背景

蛋白酪氨酸激酶(PTK)包括了大量且种类繁多的具有酶促活性的蛋白类物质。PTK类物质在控制细胞生长和分化中发挥重要作用(参见Schlessinger&Ullrich，1992，《神经元》9：383—391)。

譬如，受体酪氨酸激酶介导的信号转导是通过与特异性生长因子(配体)的胞外相互作用所引发，随后受体通常二聚化，瞬时刺激内在蛋白酪氨酸激酶的活性和磷酸化。由此成为胞内信号转导分子的结合位点并诱发与一系列胞质信号传输分子形成复合物，从而便于适当的细胞反应(例如细胞分裂、代谢作用、对胞外微环境产生反应)(参见Schlessinger&Ullrich，1992，《神经元》9：1—20)。

对于受体酪氨酸激酶，迄今已证实了酪氨酸的磷酸化位点具有作为信号转导分子SH2(src同源)域的高亲和性结合位点的功能(Fantl等人，1992，《细胞学》69：413—423；Songyang等人，1994，《分子细胞学和生物学》14：2777—2785；Songyang等人，《细胞》72：767—778；和Koch等人，1991，《科学》252：668—678)。现已鉴定出数种与受体酪氨酸激酶(PTK类)有关的胞内底物蛋白质。它们主要分为两类：(1)具有催化结构域的底物；和(2)没有催化结构域，但可以作为接合体同时与催化活性分子有关的底物(Songyang等人，1993，《细胞学》72：767—778)。受体或蛋白与其底物SH2结构域之间相互作用的特异性决定于紧紧包围在磷酸化酪氨酸残基周围的氨基酸残基。SH2结构域和紧密包围在磷酸酪氨酸残基周围的氨基酸序列对特定受体的结合亲和性之间的差别正与所发现的在其底物磷酸化的性能的差别相吻合(Songyang等人，1993，《细胞学》72：767—778)。这些观察结果提示，各种受体酪氨酸激酶的功能不但取决于其表达的模式和配体的有效性，而且取决于由特定受体激活的下游信号转导途径的阵列。所以，磷酸化作用是重要的调控步骤，它决定了通过特异性生长因子受体以及分化因子受体复原的信号转导途径的选择性。

已证明在PTK中，异常的刺激、表达或突变可诱导细胞增殖失控(例如恶性肿瘤生长)或缺失关键发育或修复过程。所以，生物医学界将大量财力投入到用于发现PTK家族成员的特定生物学作用、其在分化进程中的功能、其在肿瘤生成和其他疾病中的参与行为、其在由配体刺激所激活的信号转导途径中的生物化学机理以及新药的开发中。

酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外，跨膜和胞内结构域)或非受体型(全部位于胞内)。

受体型酪氨酸激酶(RTK)：RTK包括一大家族的具有不同生物活性的跨膜受体。受体型酪氨酸激酶(RTK)家族包括对多种细胞的生长和分化来说极其重要的受体(Yarden&Ullrich，《生物化学年鉴》57：433—478；Ullrich&Schlessinger，《细胞学》61：243—254，1990)。RTK的内在功能是通过配体结合激活，由此诱发受体和许多细胞底物被磷酸化，随后引发多种细胞反应(Ullrich&Schlessinger，《细胞学》1990，61：203—212)。

现在，业已鉴定出至少19种特殊的RTK亚族。据信一个RTK亚族，也称作HER亚族由EGFR、HER2、HER3和HER4组成。HER亚族受体的配体包括表皮生长因子(EGF)、TGF—α、双调蛋白、HB—EGF、β—动物纤维素和heregulin。据信对HER2／erbB2激酶活性的异常调节促进了转化型致瘤表型，特别是在乳腺癌中。其他两种RTK亚族被称作胰岛素受体亚族和“PDGFR”亚族，所述胰岛素受体亚族包括INS—R、IGF—1R和IR—R，所述“PDGFR”亚族包括PDGFα和β—受体、CSF—1R和c—试剂盒。