[发明专利]具有可逆热胶凝性质的可生物降解低分子量三嵌段聚(丙交酯－co－乙交酯)聚乙二醇共聚物

说明书

本发明涉及水溶性、低分子量、热敏性、可生物降解的并且具有高重量百分比的疏水嵌段的嵌段共聚物，并且涉及其用于胃肠外、经眼、局部、经皮、阴道、经口、经粘膜、肺、经尿道、直肠、经鼻、经口或经耳给予药物的用途。通过应用热敏性可生物降解的三嵌段聚合物有可能完成本发明，其中所述的三嵌段聚合物是基于聚(丙交酯-co-乙交酯)或聚(丙交酯)和聚乙二醇嵌段，这些将在后面详细描述。该体系是基于这样一个发现：对于这样的嵌段共聚物，只有当其具有相对低的分子量并且具有相对高含量的疏水性嵌段共聚物时，在约5-25℃时它们才在水中以澄清溶液形式存在，当温度升高至体温时(对人一般为37℃)，它们自发地相互作用形成半固体水凝胶(即凝胶)，在该水凝胶中，凝胶网络中截留高百分比的水，然而该水凝胶基本上不溶于水。

发明背景和现有技术概述

近来，许多对多种治疗应用有效的肽/蛋白质药物通过重组DNA和其它技术的发展而可以市售得到。然而，对于多肽或蛋白质来说，由于它们分子量高、在胃肠道中降解以及体内半衰期短，因此它们的给药途径仅仅限于胃肠外给药例如静脉内或肌内和皮下注射。由于许多肽类药物在常规液体载体中的溶解性和/或稳定性有限，因此难于配制和给药。同时，在许多情况下，各种给药途径需要使预期的治疗效果持续一段延长的时间。为了这些药物能够实际应用以及为了应用先进的生物技术衍生的药物，必须长期控制释放这样的多肽或蛋白质。另一个问题在于病人是否依从。使病人按照制定的剂量方案往往是非常困难的，特别是这种制定方案是用于慢性疾病并且药物具有急性副作用时，情况更是如此。因此，为了优化治疗效果、最大程度减小副作用和毒性，从而增加疗效和病人依从性，非常需要提供一种系统用于在持续的时间内以控制速率释放药物，特别是多肽和蛋白质药物，同时不具有上面所提到的问题。

对于不同疾病的长期治疗性处理，已经研究出加载药物的聚合物装置和剂型。聚合物的一个重要性质是可生物降解性，这是指在药物释放的同时或者在所有药物释放后，聚合物在体内能够分解或降解成无毒成分。而且，用于制作这种装置和加载所述药物的的技术、步骤、溶剂和其它添加剂所得到的剂型对病人安全、对其周围组织产生尽可能少的刺激并且为药物的相容性介质。目前，可生物降解的可植入控释装置是从下列固体聚合物制备的，例如聚羟基乙酸、聚乳酸、或者羟基乙酸和乳酸的共聚物。由于这些聚合物的疏水性，应用这些材料加载药物以及制备装置时需要有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸或二甲基甲酰胺。显然，由于某些溶剂的毒性，通常在该步骤后需要充分干燥。多数情况下，制备出的最终聚合物装置为要求植入的明显固体形状(例如：球形、块状或棒状)，其中植入常常伴随外科手术的创伤。

目前，由于受严格规章限制，例如生物相容性、明确定义的降解途径和降解产品的安全性，只有很少的合成或天然聚合物材料可以用于药物(包括肽和蛋白质药物)的控制释放。关于可用的毒理学和临床数据，研究最广泛和高级的可生物降解聚合物是脂族聚(α-羟基酸)例如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(羟基乙酸)(PGA)和它们的共聚物(PLGA)。这些聚合物从市场上可以得到，目前用作可生物吸收的(bioresorbable)缝线。FDA允许的利普安的控释体系Lupron Depot^TM也是基于PLGA共聚物。Lupron Depot^TM由可注射微球组成，其在延长的时间(例如约30天)内释放利普安用于治疗前列腺癌。基于这种应用历史，在应用可生物降解载体开始设计胃肠外控释药物给药体系中，PLGA共聚物是所选择的材料。

虽然取得了一些有限的成功，然而由于它们本身的理化性质和制作方法，这些聚合物还存在问题。亲水性大分子例如多肽，不能容易地通过疏水性基质或聚交酯膜扩散。应用PLA和PLGA加载药物和制作装置经常需要毒性有机溶剂，同时固体剂型可能机械地诱导组织刺激。