[发明专利]1,4－二氮杂环庚烷衍生物

说明书

本发明涉及一类1，4-二氮杂环庚烷化合物，其制备方法和用于该方法中的化学中间体。本发明进一步涉及1，4-二氮杂环庚烷，包含该化合物的药物组合物及其在包括人在内的动物进行治疗，特别是治疗神经病学上的病症中的用途。

本发明可应用的神经病学上的病症包括：中风、头外伤、短暂脑局部缺血发作和慢性神经病学上的病症如早老性痴呆、帕金森氏病、糖尿病性神经病、肌萎缩侧部硬化症、复合硬化症、血管性痴呆和与爱滋病有关的痴呆。

据信，本发明的化合物通过与[³H]-依莫帕米结合位点起作用。依莫帕米已被广泛认为是一种神经保护剂，其效能主要源于在电压敏感性钙通道(VSCC)或5-HT₂受体处的作用。但是，与该逻辑明显矛盾之处是，虽然维拉帕米与依莫帕米在化学和药理学上均非常相似，但其并非神经保护剂。维拉帕米缺乏神经保护效能的最初解释是其缺乏CNS通透性，但近年来的研究表明，还存在其它因素(Keith等．，Br．J．Pharmacol．113：379-384，1994)。

[³H]-依莫帕米结合定义为独特的高亲合位点，其与VSCC无关，在大脑中发现，并在肝中存在最为普遍(Moebius等，Mol．Pharmacol．43：139-148，1993)。Moebius等将之称为“抗局部缺血”结合位点，基于几种化学不相关的神经保护剂对高亲合性的置换。在肝中，[³H]-依莫帕米结合位点位于内质网处。

神经保护性化合物是公知的，例如依莫帕米和艾芬地尔，它们显示出对[³H]结合位点具有高亲合性。但是，它们并非选择性抑制剂，或者在神经元的VSCC显示出活性，或者对NMDA受体(N-甲基-D-门冬氨酸盐)和／或σ-Ⅰ结合位点显示出活性。现有发现，有一类化合物在[³H]-依莫帕米结合位点处显示出活性，它们在脑局部缺血的综合和病灶模型中具有神经保护性，不会直接对VSCC或NMDA受体作用，结果，与常规由依莫帕米显示出的低血压或艾芬地尔显示出的行为性表现相比，副作用更少。这样一类化合物特别适用于治疗由局部缺血导致的神经变性，例如早老性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病及与AIDS病相关的痴呆。另一方面，这种化合物特别适用于治疗中风，因为它们可通过防止在围绕核心梗塞的半影区域的神经元死亡而对神经元进行保护。相应地，本发明提供了选择性地与[³H]-依莫帕米结合位点结合以用来治疗由局部缺血引起的神经变性。

因而，本发明提供了一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯、酰胺或氨基甲酸酯：其中：

R为氢、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、苯基C_1-6烷基或苯基；R¹为C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、卤素、羟基、C_1-6链烷酰基、卤代C_1-6烷基、氰基或硝基；

m为0、1或2；

R²为C_1-6烷基；

n为0、1或2；

其中，苯环是取代或未取代的。