[发明专利]药物悬浮液的新型灭菌法

说明书

               背景

1、本发明领域

本发明涉及药物制备技术和生产方法。具体来说，本发明涉及将水不溶性组分在水相中形成的悬浮液构成的药物组合物灭菌同时保持悬浮液的再分散性、均匀性、一致性和颗粒粒度的方法。

2、相关技术的描述

对某些药物制剂灭菌的要求是从关心公众安全和制药公司优质产品生产名誉出发而强制性的。FDA规定，一般的滴耳用制剂(“滴耳剂”)和特别是滴眼用制剂(“滴眼剂”)必需灭菌，即使对于可多次使用的包装来说，在第一次使用后，它们在继续使用时也会失去其无菌性。

制备灭菌药物悬浮液产品是技术上具有挑战性的工作。目前通常采用下列技术和/或化学制剂来给任何给定的药物悬浮液产品灭菌：湿蒸汽法(高压灭菌法)、干热法、无菌过滤法、环氧乙烷法和照射法。

所有的现有方法都存在着不足和缺陷。首先，两种方法都涉及高温加热。并且只有化学上耐热的物质或产品才可以通过这些方法灭菌。另外，产品是悬浮液时，由于加热会改变悬浮颗粒的絮凝、沉降和再分散性，因此对悬浮液的物理属性产生不利影响。很多情况下，由于加热催化形成称作“凝乳”的松散团状物，或者当凝乳紧紧聚在一起并且融合时，悬浮颗粒“结块”，影响最终产品的均匀性或一致性。凝乳和结块对病人或需护理的人来说再悬浮产品和提供均匀给药剂量的能力有不利影响。

由于悬浮颗粒不可无菌滤，因此要求将产品通过0.22μm滤器进行无菌过滤的技术不能用于悬浮液产品，该技术仅适用于能通过精细滤器过滤的低至中等粘度的溶液产品。

环氧乙烷法是产物或其中组分不耐热的悬浮液产品广泛使用的方法。当前市售的大多数悬浮液产品应用该技术，该方法中，首先将各组分通过该方法灭菌，然后通过无菌加工或配制在一起。然而，该技术要求从产品中消除残留的环氧乙烷，这是耗时并且困难的工艺，而且仍然会残留一些环氧乙烷。数十年前，市场上引入的大多数产品是通过该方法灭菌的，但也许是因为现在对环氧乙烷残渣的要求几乎为0这一严苛的规定，使得今天不再允许通过该方法灭菌的产品。

最后，由于可能对药物组分产生降解影响，照射技术引起很大的分析困难，并因此在工业上不被采用。只有包装成分或容器等通过该方法灭菌。同时也要考虑对人照射的安全。

灭菌悬浮液的方法包括暴露在环氧乙烷中，和与饱和氯化钠相结合的湿蒸汽，如美国专利3，962，430中所述。如上所述，环氧乙烷法正在逐步停止使用，因此需要寻找新的方法来灭菌悬浮液。在加热悬浮液时需要克服的主要问题是将所要悬浮的物质在灭菌必需的高温下溶解在含水溶液中，然后，当悬浮液冷却时，所悬浮的物质可以不同于原颗粒的晶型、形状和大小重结晶。该重结晶作用和/或其它热作用破坏悬浮液的总均匀性，它们是良好的生产实践和悬浮液产品配药可靠性的关键。这是因为经过一段时间后有沉降趋势的悬浮液会形成振摇时不能再分散的硬“结块”。

美国专利No.3，962，430(O’Neil)中提到一种通过将包含饱和氯化钠的含水悬浮液加热来灭菌不溶性非电解质药剂的方法。皮质类固醇类化合物是固体非电解质药剂的实例，如实施例11所述，即氢化可的松。如该文第2栏，第27-33行所讨论的，所述方法依赖于过饱和氯化钠的使用。如第3栏，第51-61行所讨论的，含未饱和状态氯化钠的溶液有明显的缺点，包括重结晶。未讨论悬浮液的再悬浮性。

其它专利以更一般的方式公开了难溶药物的含水悬浮液，所述专利包括美国专利No.5599824(Grunenberg等人)，美国专利No.4150150(Straub)和美国专利No.4892741(Ohm等人)。

需要开发一种适宜一种或多种水不溶性组分的悬浮液灭菌的方法。

本发明概要

本发明克服了需要饱和氯化钠溶液的先有技术的缺点。本文开发了一种利用湿蒸汽法灭菌的方法，用于其中一种组分为水难溶性的两组分悬浮液灭菌，同时保留其未灭菌产品更好的物理和化学属性。利用本发明的特征来制备环丙沙星^-氢化可的松滴耳用悬浮液产品。该方法的关键步骤，即蒸汽灭菌氢化可的松-主要悬浮颗粒组分时，涉及小心地补足最小量水和在氢化可的松淤浆中使用电解质，用于避免加热和随后冷却时氢化可的松重结晶过程中产生增溶现象。这对保持原颗粒大小和微粒化氢化可的松粒度分布是重要的。