[发明专利]新颖二氢吡啶衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新颖的二氢吡啶衍生物及二氢吡啶衍生物做为医药品的用途。已获知N型钙离子通道的活化对脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病(progress neurodegenerative disease)，头部损伤引起的神经障碍，脊髓损伤或糖尿病或闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛，支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关的各种疾病，情绪障碍及酒精戒断症状等的药物戒断症状等病态密切相关。本发明化合物为对该N型钙离子通道的活化具有抑制作用，涉及做为上述疾病的治疗药极有用的化合物。

现今钙离子通道一般可分类L、N、P、Q、R、T型的亚型，各亚型特异性地分布于内脏器官。尤其N型钙离子通道广为分布于中枢神经，末梢神经及肾上腺髓质细胞，已获知对神经细胞死亡，血中儿茶酚胺动态的控制，知觉等感觉控制有密切关连。

可以选择性地抑制N型钙离子通道的肽，ω-芋螺毒素GVIA及其ω-芋螺毒素MVIIA已被确认可以抑制自脑切片标本释出兴奋性神经传递物质，动物实验中亦确认可防止脑血管障碍时的神经细胞坏死发展，临床上具有N型钙离子通道抑制作用的化合物应对脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍的治疗有效。另外，芋螺毒素MVIIA在动物实验中已被确认可抑制福尔吗啉引起的疼痛、电热板疼痛、末梢神经病引起的疼痛等，所以由此可推测在临床上可对脊髓损伤，糖尿病或闭塞性血栓血管炎所引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛有效。另外，芋螺毒素GVIA因可抑制儿茶酚胺自培养交感神经节细胞的释出，抑制因支配神经的电刺激所引起的摘出血管的收缩反应，抑制自犬肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌亢进等，所以可以推测具有N型钙离子通道抑制作用的化合物应在临床上对支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关的各种疾病有效(Neuropharmacol．，32，1141(1993))。

以往曾有几种可以选择性地作用于N型钙离子通道的肽性及非肽性的化合物被开发(例如WO 9313128)，但均无法做为实际的药物被使用。另外，以往可作用于N型钙离子通道的化合物亦有可作用N型以外的钙离子通道(British Journal of Pharmacology，122(1)37-42，1997)，例如对与降压作用密切相关的L型钙离子通道也具有拮抗作用的化合物对N型拮抗剂的适应症(脑中风，神经痛，末期癌症或脊髓损伤时的止痛等)则成为禁忌。

发明公开

本发明是以提供对N型钙离子通道具有选择性拮抗作用的新型化合物为目的。

本发明又以提供N型钙离子通道拮抗剂为目的。

本发明又以提供对脑梗塞，脑出血发病后急性期的缺血引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍，闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛、支气管哮喘，不稳定心绞痛，过敏性大肠炎疾病、药物戒断症状的任一的治疗剂为目的。

本发明又以提供药物组合物为目的。

本发明的这些及其他目的可以由以下记载及实施例获得说明。

本发明人等为解决上述课题，合成了各种二氢吡啶衍生物，针对新合成的化合物及公知的二氢吡啶衍生物调查对N型钙离子电流抑制作用，结果发现某特定的新颖二氢吡啶衍生物具有优异的选择性N型钙离子通道拮抗作用，从而完成本发明。

即，本发明是提供下式(1)所示的二氢吡啶衍生物，或其医药上容许的盐。[A表示以下式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基的任一个，(式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵可相同或不同，分别表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，氰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，低级烷氨基，低级烷硫基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，卤代低级烯基，芳基，杂芳基，芳基低级烷氧基或芳酰基)