[发明专利]口服给药治疗利什曼病的含有米替福星的固体药物组合物

说明书

本发明涉及新的口服给药治疗利什曼病的含有十六烷基磷酸胆碱(米替福星)的固体药物组合物、所述药物组合物的制备方法、所述药物组合物在治疗利什曼病中的口服给药剂量方案，以及包括所述固体药物组合物、止吐药和/或止泻药的并用。

利什曼病是由利什曼原虫属鞭毛虫引起的各种热带疾病的名称，由各种吸血昆虫传播。利什曼病的表现可以是内脏的(黑热病)、粘膜与皮肤的(美洲利什曼病)或皮肤的(皮肤利什曼病或弥漫性皮肤利什曼病)。潜伏期为数周或数月。未接受治疗的人死亡率很高，尤其是患黑热病和美洲利什曼病者。

在本发明之前，现有技术中没有可用于口服治疗利什曼病的药物。在治疗利什曼病的标准疗法中，已知药物即五价锑化合物(例如，葡萄糖酸锑钠)和芳香二眯不得不通过静脉注射给药，因而，不仅因其高毒性而引起严重的副作用，而且还冒有引起感染的风险。

利什曼病是寄生虫病，在极度热带气候地带地区常发，而那些地区因交通不便使得医疗复杂化。因此，用于治疗利什曼病的任何含有米替福星的药物疗法，必须将这些艰苦的环境条件考虑进去。

使用米替福星(miltefosine)口服和局部治疗利什曼病，首先由Eibl等在1991年9月27日提交的申请号为P4132344的德国待审专利申请中作了描述。

尽管可以得到明确熔点在200℃以上结晶板的干燥形式，但是米替福星难以处理，因为它具有高度吸水性。水分子的掺入可导致重量增加达30％重量，熔点下降及结晶附聚和凝集。含水的米替福星被进一步加工成诸如片剂、胶囊或小药囊等固体药物组合物的可加工性很差。特别是含水米替福星的流动性不足。然而，满意的流动性是工业规模生产固体药物组合物的重要的必备条件之一。

另外，无水米替福星具有显著的荷静电的倾向，尤其是在干燥状态搅拌时。荷静电的米替福星，也显示出差的进一步加工成固体组合物的流动性。还有，由于伴有爆炸和敏感电子部件被破坏的危险，任何荷静电均引发值得注意的安全性问题。

为试图克服前述的制备含米替福星固体药物组合物中存在的问题，Eibl等建议将米替福星包衣在二氧化硅微粒表面，通过将含有1重量份米替福星的溶液中的1重量份二氧化硅的悬浮液进行蒸发干燥而制得。正如Eibl等所建议的，产生的固体分散剂确实显示出充足的流动性以便填充胶囊，至少在实验室规模生产时。然而，Eibl等描述的方法注定要使用高挥发性以及非-易燃性(由于荷静电的缘故)溶剂。对于所有现实目的，现有技术可利用的溶剂中只有两种，即二氯甲烷和氯仿，能够满足所有这些必要条件。然而，卤代烃，特别是氯仿，被列入有毒和致癌化合物之类。而且，卤代烃在脂肪组织蓄积并只能缓慢代谢。所以，开发Eibl等披露的固体药物组合物极少有机会得到卫生主管当局的批准，至少在考虑到人和动物食物链形成部分时。

由前述可以得出这样的结论：存在口服给药治疗利什曼病的固体药物组合物长期需要。本发明的目的即是解决这一问题。

令人惊奇和意想不到的是，本发明的一个方面是，现已发现前述问题可以通过将十六烷基磷酸胆碱、至少一种流动控制剂和/或润滑剂、和至少一种填充剂简单地物理混合而得以解决，所述润滑剂选自高分散的二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁及其混合物，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素及其混合物。

相对于有关的现有技术，本发明主题是新的和非-显而易见的，因为为了得到具有足够流动性的含有米替福星的固体药物组合物，载体微粒或粒化溶剂不再是必要的。根据本发明，将米替福星、流动-控制剂和/或润滑剂、和至少一种填充剂简单地物理混合，可以提供具有足够流动性的固体药物混合物以便进一步制备成例如胶囊、片剂或小药囊。

相反，根据Eibl等的教导，本领域技术人员可能早已试验过通过粒化方式使用非水的粒化溶剂(由于米替福星的吸水性)或者通过固体分散方式来得到所需的流动性。而在这种情况下，大量的硅胶是必要的。

因此，本发明主题相对于有关的现有技术是具有新颖性和创造性的。

在一优选的实施方案中，本发明固体药物组合物可填充成胶囊，优选地为硬明胶胶囊，或压成片剂或泡腾片，或者填充成作为可饮用混合物或泡腾混合物的小药囊。

每一剂量单位中米替福星的含量范围是10～800mg，优选范围为10～500mg，更优选范围是50～250mg。最优选的量是范围为50～150mg。