[发明专利]前列环素衍生物的立体选择合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及生产前列环素衍生物的方法和用于此方法的新的中间体化合物。

发明背景

前列环素衍生物是具有例如血与板凝聚抑制作用、胃分泌减小、损伤抑制和支气管扩张等活性的药用化合物。

为了方便起见，新的前列环素将参照N.A.Nelson，J.Med.Chem.17：911(1974)的普通技术后认为命名法系统归类为前列腺素。因此，本文中所有新的前列环素衍生物将命名为9-脱氧-PGF₁-型化合物。

U.S.43 06 075公开了制备前列环素衍生物的方法。不过，这些方法和其它已知方法都包括许多步骤。本发明的目的是提供包括仅几步的制备前列环素衍生物的改进方法。

发明详述

在一个实施方案中，本发明涉及制备9-脱氧-PGF₁-型化合物的改进的立体选择性方法，该方法包括以下步骤：其中n是0、1、2或3；

Y₁是反-CH=CH-，顺-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-或-C≡C-；

m是1、2或3；

R₁是醇保护基；

R₇是

(1)-CpH₂p-CH₃，其中P是1-5的整数，

(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R₃和R₄是氢或甲基时，R₇是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，

(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，

(4)顺-CH=CH-CH₂-CH₃

(5)-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃，或

(6)-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂；

其中-C(L₁)-R₇连在一起是

(1)1-3个(C₁-C₃)烷基任意取代的(C₄-C₇)环烷基，

(2)2-(2-呋喃基)乙基，

(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或

(4)3-噻吩基氧甲基；

M₁是α-OH：β-R₅或α-R₅：β-OH，其中R₅是氢或甲基；

L₁是α-R₃：β-R₄，α-R₄：β-R₃，或α-R₃：β-R₄和α-R₄：β-R₃的混合，其中R₃和R₄是氢、甲基或氟，是相同的或不同的，条件是另一个是氢或氟时，R₃和R₄仅仅是氟。

本发明还涉及利用以上反应制备以下化合物的方法：

其中R₁在每种情形中独立地选自醇保护基。优选的醇保护基是叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)和四氢吡喃(THP)。

本发明还涉及以下新的中间体化合物：

其中Y₁、M₁、L₁和R₇的定义同前。

本发明通过以下实施例进一步说明，但不限于这些实施例。

实施例1