[发明专利]5－HT1F激动剂

说明书

5-羟色胺(5-HT)显示出由至少七种受体类介导的各种生理活性，其中看来最多样性的是5-HT₁。表达这些5-HT₁受体亚型之一(即5-HT_1F)的人基因已由Kao及其同事分离得到(见“美国国家科学院会刊”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，408-412(1993))。这种5-HT_1F受体表现出不同于任何已知5-羟色胺受体的药理特性。

Moskowitz提出，当前未知原因触发的疼痛能刺激三叉神经的神经节(这种神经节能使头部组织中脉管系统受神经支配)，引发脉管系统中的轴突释放血管活性神经肽。这些释放的神经肽随后能激活一系列活动，结果导致疼痛。这种神经原性炎症可由舒吗旦(sumatriptan)和麦角生物碱通过涉及三叉神经血管纤维上5-HT受体(据信与5-HT_1D亚型密切相关)的机制加以阻滞，(神经病学(Neurology)，43(增刊3)，S16-S20(1993))。已经证实，5-HT_1F受体激动剂由于能刺激三叉神经节从而可以抑制肽外渗(Audia和Nissen,U.S.P.5，521，196)。

对5-HT_1F受体显示出亲和性的化合物提供了治疗与异常血清素能性神经传递有关疾病的新方法。而且，对5-HT_1F受体亚型具选择性的化合物能够更有效地治疗这类疾病，同时很少产生副作用。

本发明提供了式Ⅰ的5-取代-3-(哌啶-4-基)-和5-取代-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咯并[3，2-b]吡啶化合物及其可药用的酸加成盐和溶剂化物：其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

X为卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，-NHR¹，-C(O)OR²，或-C(O)NHR³，其中：

R¹为C₁-C₄烷基，苯基(C₁-C₄亚烷基)，或杂芳基(C₁-C₄亚烷基)；

R²为氢或C₁-C₄烷基；

R³为C₁-C₄烷基，杂环基，或任选被卤素或羟基单取代的苯基，其条件是当A-B为-C=CH-时，则X不为羟基，卤素或C₁-C₄烷氧基。

本发明还提供了包括式Ⅰ化合物和可药用载体、稀释剂或赋型剂的药物制剂。

本发明的进一步实施方案涉及增强5-HT_1F受体活性用于治疗与哺乳动物体内5-羟色胺的神经传递减弱有关的各种疾病的方法。这些疾病包括抑郁症、偏头痛、食欲过盛、经前期综合征、黄体后期综合症、酒精中毒、烟草滥用、恐慌症、焦虑症、全身疼痛、慢性疼痛、创伤后综合症、记忆丧失、老年痴呆症、社会恐怖症、注意力不集中等过度反应症、破坏性行为异常、冲动控制疾病、不明确性格障碍、强迫观念与行为障碍、慢性疲劳症、早泄、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠障碍、孤独症、缄默症、变应性鼻炎、拔毛发癖、三叉神经痛、牙痛或软下颌(temperomandibular)关节机能障碍性痛。本发明化合物还可用于偏头痛的预防性治疗。这些方法中的任一种都使用式Ⅱ化合物及其可药用的酸加成盐和溶剂化物：其中：

A-B为-C=CH-或-CH-CH₂-；

R为H，C₁-C₆烷基，苄基，或苯乙基；

X为卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，-NHR¹，-C(O)OR²，或-C(O)NHR³，其中：

R¹为C₁-C₄烷基，苯基(C₁-C₄亚烷基)，或杂芳基(C₁-C₄亚烷基)；