[发明专利]膜相关病毒复制的抑制

说明书

本申请要求享有下列优先权：1997年12月11日申请的美国临时申请，流水号60／069245。

发明领域

本发明涉及使用抑制宿主细胞的葡糖苷酶活性的化合物治疗病毒感染。也涉及使用抑制被感染细胞中葡糖基转移酶活性的化合物来治疗脂类存储疾病。特别涉及1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡萄糖醇及其衍生物的用途。

发明背景

全世界有超过4千万人被丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染，并且它代表了对发达国家公众健康的最严重的威胁之一(Hoofnagle等(1997)新英格兰医学杂志336：347-356)。在美国，每年丙型肝炎病毒感染导致超过10000人死亡(丙型肝炎的治疗，华盛顿邮报，1997年11月11日，A2中)，如缺乏有效干预措施，这个数字在未来二十年后将增加两倍。慢性的HCV还增加了身患肝癌的危险。在多达85％的HCV患者中将发展成为持续感染，并且在开始感染的二十年内，这些患者中至少有20％其慢性感染将导致肝硬变。在北美洲，估计有390万人受到慢性感染，在美国，目前丙型肝炎病毒导致的并发症是进行肝移植的首要原因。

HCV是属于黄病毒科的RNA病毒。个体分离物包括密切相关、但仍然异源的病毒基因组的群体。这种遗传多样性使得病毒能逃脱宿主的免疫系统，导致高比率的慢性感染。

对HCV感感染有效的治疗在数量和效率上有限。HCV感染的常规治疗包括使用α-干扰素。但是，α-干扰素在大约20％感染HCV的人群中使用受到限制(Hoofnagle等(1997)新英格兰医学杂志336：347-356)，并且使用这种化合物进行治疗只在5％的患者中取得长期改善。此外，α-干扰素的并发症和局限性严重地限制了这种治疗方法的应用。在复发HCV感染的患者中，只有一半在包括使用α-干扰素和病毒唑(1-α-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)的试验性治疗中取得长期改善。(丙型肝炎的治疗，华盛顿邮报，1997年11月11日，A2中)。很明显，使用干扰素的差强人意的结果促进了寻求更有效和毒性更低的疗法。因此，对有效治疗HCV感染的迫切需求仍然存在。

除了那些慢性感染HCV的人们，还有超过三亿五千万人慢性感染HBV。如缺乏有效的干预，可能会有超过一亿五千万人死于肝病。正如大多数HCV的携带者一样，多达两千万HBV的携带者居住在发达国家。

很多感染HCV的个体也感染了HBV。治疗HBV／HCV的复合感染极具挑战性，因为HBV和HCV病毒的治疗有明显区别。HBV是嗜肝DNA病毒，而HCV是瘟病毒。HBV是含有DNA的病毒，通过联合使用DNA依赖性RNA聚合酶和RNA依赖性DNA聚合酶(如逆转录酶)，在受感染细胞的细胞核中复制其基因组。HCV是含有RNA的病毒，通过使用一种或多种类型的RNA依赖性RNA聚合酶，在受感染细胞的细胞质中复制其基因组。尽管HBV和HCV的感染经常同时发生，已知的许多治疗HBV感感染有效的化合物对HCV无效。例如，lamivudine(核苷类似物3TC)有用于治疗HBV感染，但对HCV感染没有作用。毫无疑问，HBV和HCV对抗病毒试剂的不同敏感性与它们基于遗传的复制差异有关。对同时有效治疗HBV和HCV感染的特别迫切的需求仍然存在。

从与受感染的动物细胞的细胞内膜相关的膜中获得其包膜的动物病毒对家畜业造成了重要损失(Sullivan等(1995)病毒研究38：231-239)。这样的动物病毒包括瘟病毒和黄病毒，比如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典型猪瘟病毒(classical swine fever virus)、边境病病毒和猪瘟病毒。

已知HCV所属的黄病毒群体含有由节肢动物载体传播的许多人类疾病的起因物质。由黄病毒引起的人类疾病包括各种出血热、肝炎和脑炎。已经鉴定了已知引起人类这些疾病的病毒，其中包括，例如黄热病毒、登革病毒1-4、日本脑炎病毒、墨累溪谷脑炎病毒、Rocio病毒、西尼罗热病毒、圣·路易脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、羊跳跃病病毒、波瓦生病毒，鄂木斯克出血热病毒和Kyasanur森林出血热病毒。因此，同样存在治疗感染了黄病毒或瘟病毒的动物以及人类的迫切需求。

发明概述