[发明专利]软质颗粒状药剂以及它的制造方法

说明书

技术领域

本发明是关于软质颗粒状药剂，详细地说是关于一种吸入剂，其特点是制剂工艺简单、并且服用者也容易吸入的软质颗粒状药剂。

现有技术

通过吸入药剂对疾病(例如哮喘)的预防或者治疗，是通过鼻或者口的呼吸道投药，到达支气管发挥局部效果或者经肺吸收发挥全身效果。对于以前的颗粒状吸入用药物制剂来说，已知有：将药物化合物简单地进行细粉碎后的物质、或者进行微粉化后的药物化合物，同象乳糖那样的糖形成的简单的混合物填充于胶囊中，此胶囊放入吸入用器具中后，供服用者吸入。可是必须看到，通过这种方法被生产出的吸入用制剂，要控制达到支气管及肺泡部位药物的到达量不仅是困难的事情，而且对于前者来说，被指出具有：由于粒子细小流动性差，在填充胶囊时装量差异较大；因为它的粘着性，造成附着在填充机及吸入器具等上，或者在吸入药物的时候在吸入器具中不能喷雾的药物的量多，这样等等的制剂学方面的许多问题。以及对于后者来说，因为与药物一起被配合入处方中的糖粒子较大，存在刺激服用者咽喉的情况。

作为以前的技术，分别被公开的有例如：日本国特许出愿公开昭和48年18420号专利(与英国专利第1381872号相对应)，将具有0.01～10μm范围实用粒度的固体药物，同具有80～150μm范围实用粒度的载体(无机盐类、糖类等)简单地进行混合后形成的吸入用给药组合物；日本国特许出愿公开昭和52年83920号专利以及英国专利第1520247号，公开由具有至少90％10μm以下的粒径的无数个药物粒子的凝聚体组成，并且具有10～1000μm粒径的吸入给药用软质颗粒以及它的制造方法；另外日本国特许出愿公表平成9年504225号专利(与欧洲专利第721332号相对应)，公开有适用于吸入给药的药物凝聚块或颗粒的形成方法。这些专利对消除上述的问题方面还不能说十分满意。

发明概述

本发明从上述观点出发，将提供一种能够在制剂学方面工艺简单、并且即使改变吸入速度时也对药剂的喷雾量影响较小，药物高效率地被喷雾，高效率地将药物送达支气管、细支气管、肺泡的适用部位的吸入剂作为研究课题。

本发明者为了解决上述课题进行了深入研究的结果，发现：将具有自凝聚能力的药物化合物与糖，例如用溶解或者混悬状态进行混合，通过将其干燥物的细粉碎物转动，能够得到软质颗粒状药剂，解决了上述问题，完成了本发明。

本发明的软质颗粒状药剂，是含有具有自凝聚能力的药物化合物和糖的物质，更具体地说，是含有具有自凝聚能力的药物化合物粒子和糖粒子的凝聚体的物质。在此说明书中，所谓具有自凝聚能力的药物化合物是指药物化合物本身自体具有自凝聚能力、或者将它微粉化后的物质具有自凝聚能力。另外，所谓软质颗粒状药剂，是指平均粒径约100μm～1mm的粒子，在称量、向吸入器具中的填充等通常的工艺操作中不破碎，但在服用时于吸入器具内根据目的，粒子的大小可以容易地破碎。本发明的吸入剂是使用了上述软质颗粒状药剂的物质。

本发明的软质颗粒状药剂的制造方法，其特征是：将具有自凝聚能力的药物化合物溶解或者混悬在溶解了糖的溶液中，干燥此溶解液或者混悬液，微粉碎得到的干燥物，使此微粉碎物转动。作为其它的方法，将具有自凝聚能力的药物化合物和糖的均匀混合物进行微粉碎后的物质，或者在微粉碎后的该药物化合物中将糖均匀地混合进来，通过使其转动，也可以得到本发明的软质颗粒状药剂。

实施发明的最佳形式

以下说明本发明的实施形式。用于本发明的软质颗粒状药剂的药物化合物是具有自凝聚能力的物质，可以举出例如：色甘酸二钠、他克莫司(FK-506)、布地奈德、特布他林硫酸盐、硫酸异丙肾上腺素、丙酸氯地米松、沙丁胺醇、特开平4-210996号专利公开的具有神经激肽拮抗作用的化合物，例如N²-[(4R)-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-脯氨酰基]-N-苄基-N-甲基-3-(2-萘基)-L-丙氨酰胺(以下称为「化合物A 」)等。化合物A用下面的化学结构式来表示。

对于在本发明中使用的糖，是例如属于单糖类的葡萄糖、半乳糖、果糖，属于二糖类的乳糖、蔗糖、麦芽糖等。其中优选使用乳糖。药物化合物和糖的配比，以重量比计可以在100∶1～1∶100的范围内，优选10∶1～1∶10，更优选5∶1～1∶5的范围内变化。