[发明专利]作为骨吸收抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂的新酰基胍衍生物

说明书

本发明涉及式Ⅰ酰基胍衍生物、其生理上可耐受的盐及其前药：其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、A、m和n具有以下所表明的意义。式(Ⅰ)化合物是重要的药用活性化合物。它们是玻连蛋白受体拮抗剂和破骨细胞骨吸收的抑制剂，并且适用于如治疗或预防至少部分由骨吸收不需要扩大而引起的疾病，如骨质疏松症。本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法、用途(尤其是作为药用活性成分的用途)，以及含有它们的药物制剂。

人骨经历恒定的动态更新过程，其包括骨吸收和骨形成。这些过程由专属这些目的的细胞类型所控制。骨吸收的基础在于由破骨细胞所引起的骨基质的破坏。大多数骨疾病是由于骨形成和骨吸收之间的不平衡。骨质疏松症是特征在于低骨质和增强的骨脆性所导致的骨折危险增加的疾病。其原因是在该进行的重塑过程中，新骨形成相对于骨吸收的不足。常规骨质疏松症的治疗法包括，如给予双膦酸酯、雌激素、雌激素/黄体酮(激素替代疗法或HRT)、雌激素激动剂/拮抗剂(选择性雌激素受体调节剂或SERMs)、降血钙素、维生素D类似物、甲状旁腺激素、生长激素促分泌素或氟化钠(Jardine等，Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996，31，211)。

活化的破骨细胞是直径多至400μm并能除去骨基质的多核细胞。活化的破骨细胞粘着于该骨基质的表面并分泌蛋白水解酶和酸进入称为“密封区”处，该区在其细胞膜和骨基质之间。该酸性环境和蛋白水解酶引起骨的破坏。式Ⅰ化合物可以抑制破骨细胞的骨吸收。

研究显示破骨细胞对骨的粘着由破骨细胞细胞表面上的整联蛋白受体所控制。整联蛋白是特别是包括血小板上的血纤蛋白原受体α_Ⅱbβ₃和所述玻连蛋白受体α_vβ₃的受体超家族。玻连蛋白受体α_vβ₃是表达在许多细胞(如内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞)表面上的膜糖蛋白。表达在破骨细胞膜上的所述玻连蛋白受体α_vβ₃控制与骨的粘着过程和骨的吸收，因此成为骨质疏松症的原因之一。这种情况下α_vβ₃与包含三肽基序Arg-Gly-Asp(或RGD)的骨基质蛋白质如骨桥蛋白、涎蛋白和血小板反应蛋白结合。

Horton与合作者介绍了RGD肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)，它们能抑制破骨细胞导致的牙齿破坏和抑制破骨细胞迁移(Horton等，Exp.Cell.Res.1991，195，368)。在J.Cell Biol.1990，111，1713中，Sato等介绍了锯鳞血抑肽(echistatin)，一种得自蛇毒的RGD肽，是一种组织培养中有效的骨吸收抑制剂，是破骨细胞向骨的附着的抑制剂。Fischer等(Endocrinology 1993，132，1411)能够表明锯鳞血抑肽在大鼠体内也抑制骨吸收。

还进一步表明人体主动脉血管平滑肌肉系统细胞上的玻连蛋白受体α_vβ₃可以刺激这些细胞向新内膜的迁移，其最后导致动脉硬化和血管成形术后的再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815)。Yue等(Pharmacology Reivews and Communications 1998，10，9-18)表明用α_vβ₃拮抗剂抑制新内膜的形成。